9. Notatki z międzynarodowej konferencji nt. autyzmu – Berlin, 2011 rok

Organizator: Autismus ursachengerecht behandeln e.V.

Termin:8-9 października 2011 r.

Prelegenci: dr William Shaw (Great Plains, USA), dr Leiticia Dominguez-Shaw (LINCA, USA), Lori Knowles (matka dziecka wyleczonego z autyzmu, USA), dr Brigitte Esser (lekarz DAN, Niemcy)

Notatki z poszczególnych wykładów:

1. Dr William Shaw, Wieloczynnikowe podłoże autyzmu, część 1: predyspozycje genetyczne, odmienności mikroflory, szczawiany, alergie pokarmowe i środowiskowe, deficyty litu

Na początku wykładu dr Shaw zaznaczył, że istnieją dwa poglądy na temat autyzmu:  -  – pierwszy z nich postrzega autyzm jako zaburzenie wyłącznie genetyczne, a w konsekwencji jedyne, co można w takim wypadku zrobić to zastosować terapie behawioralną i neurofarmaceutyki
- drugi z nich widzi autyzm jako zaburzenie systemowe, gdzie mózg i inne organy są dotknięte obciążeniami pochodzącymi z ekspozycji na toksyny, niedobory żywieniowe, obciążenia pochodzące ze szczepionek, dysfunkcje układu pokarmowego, alergie pokarmowe, przy czym oczywiście istnieje podatność genetyczna na tego typu obciążenia

W Great Plains Laboratory przebadano dokładnie 200.000 dzieci z autyzmem i jedynie w 12 przypadkach autyzm spowodowały zaburzenia genetyczne, więc z pewnością NIE JEST TO pierwszoplanowa przyczyna autyzmu. Przyjmując zatem drugi z ww. poglądów należy:
- usunąć toksyczne chemikalia z organizmu dziecka
- przywrócić prawidłowy stan odżywienia organizmu (co wymaga czasem podania dużych ilości substancji odżywczych)
- przywrócić „dobrą” florę jelitową
- usunąć szkodliwe pokarmy
- a przy tym oczywiście stosować terapię, której potrzeby dr Shaw nie neguje.

W pierwszej części wykładu dr Shaw skupił się na dysbiozie jelit, nadmiarze szczawianów oraz alergiach pokarmowych i wziewnych.

Odnośnie dysbiozy jelit, to spowodowana jest ona zespołem cieknącego jelita, który często objawia się słabym apetytem u dzieci albo preferowaniem przez nie płynnego pożywienia, gdyż pokarm stały drażni śluzówkę jelita (brak apetytu może być też objawem niedoboru cynku). Dr Shaw badając mocz dzieci z autyzmem stwierdził u niemal każdego z nich (mówił o ok. 80%) podwyższone następujące kwasy (nie będę ich tłumaczyć, bo w Organic Acid Test też są po angielsku i po co robić zamieszanie z tłumaczeniem): citramalic, 5-hydroxymethyl-2-furoic, 3-oxoglutaric, furn-2,5-dicarbolixyc, tartaric, furancarbonylglicyne i arabinose. Po podaniu leków przeciwgrzybicznych te wskaźniki znacznie się zmniejszyły (pokazywane były dokładne tabelki odnośnie każdego z etapów tej terapii), zwiększył się jedynie 3-hydroxypropionic, co zaciekawiło dr Shawa i jego zespół. Dotarli do artykułu z prasy medycznej z 1956 roku, gdzie wykazano, że pacjenci chorzy psychicznie (z różnego rodzaju chorobami) wydzielali w moczu ogromne ilości 3-hydroxypropionic (HPHPA). Badania prowadzone w Great Plains wykazały, że jest to metabolit bakterii Clostridia. Dr Shaw pokazał ciekawy wykres, z którego wynikało, że Clostridia produkuje substancję analogiczną do dopaminy, przez co uniemożliwia przemianę dopaminy w norepinefrynę, stąd u tak wielu dzieci z autyzmem nierównowaga HVA do VMA (HVA to metabolit dopaminy, a VMA to metabolit epinefryny, powinny się równoważyć, gdy jest uniemożliwiona ta przemiana, to w organizmie jest za wysokie HVA i za dużo dopaminy). Dr Shaw zwrócił uwagę na to, że leki stosowane zwyczajowo w autyzmie – risperidol, haloperol – służą obniżeniu dopaminy i większość osób leczonych w ten sposób na pewno odnotowałoby większą poprawę dzięki leczeniu Clostridii niż podawaniu tych leków.
Istnieje około 100 gatunków Clostridii. Walka z nią jest ciężka i nawet wybicie clostridii nie przynosi długotrwałych rezultatów, o ile nie są podawane duże dawki probiotyków, gdyż zarodniki clostridii zasiedlają jelito tuż po zaprzestaniu podawania antybiotyków. Clostridia umiera podczas ekspozycji na tlen, w jej leczeniu pomocne są duże dawki Lactobacillus GG (czyli Dicoflor albo Culturelle), Tricycline, Metronidazol (10-14 dni), Vancomycin (10-14 dni), Saccharomycces boulardii. Co bardzo ciekawe, HPHPA wstrzyknięte szczurom spowodowało u nich stereotypowe zachowania – machanie głową, otrzepywanie całego ciała, hiperaktywność, a do tego przez ponad 80% czasu chodziły do tyłu zamiast do przodu. Jeżeli zatem dziecko robi wszystko odwrotnie, „nie słucha się”, „jest niegrzeczne” – można podejrzewać clostridię. Nadto produkowany przez clostridię phenylpropionic acid zmienia receptory opioidowe w mózgu tak, że mózg nie może ich wyłączyć i osoba nie reaguje dobrze na świat zewnętrzny.

Następnie omówiono krótko kwestię wysokich szczawianów. Szczawiany to substancja, z których zbudowane są kamienie w nerkach, ale kryształki szczawianów mogą osadzać się w sercu, mózgu, oku (pokazywano zdjęcia szczawianów wbudowanych w tkankę ciała i wyglądało to okropnie). Są to jakby małe ostre kryształki. Wiążą się z metalami ciężkimi i mają też wpływ na odkładanie tych metali w tkankach ciała. Jeżeli występuje problem szczawianów, konieczna jest dieta niskoszczawianowa (wykluczamy soję, szpinak, wszystkie orzechy, cytrynę, rabarbar, słodkie ziemniaki, pieprz, czekoladę, por, kawę rozpuszczalną, czarną herbatę), podawanie dużych dawek B6 (100 mg), wapnia (1000 mg w mniejszych dawkach, przed posiłkami), a także probiotyków VSL3, które mają zdolności do rozbijania szczawianów. O szczawianach było jeszcze podczas późniejszych wykładów.

Nietolerancje pokarmowe dr Shaw omówił krótko, skupiając się na mleku i jego szkodliwości – badania wykazały, że młodociani przestępcy piją więcej mleka, a gdy odstawiono mleko dzieciakom w zakładach poprawczych, odnotowano znaczne uspokojenie się dzieci (były dwa badania, które to wykazały, spisałam sobie autorów i miejsca publikacji bo ciekawe).

Podsumowując – w Great Plains Lab po przebadaniu 200.000 (mniej więcej oczywiście) dzieci z autyzmem stwierdzono, że nietolerancja glutenu i kazeiny dotyczy 90% z nich, candida – 70%, clostridia – 50%, problem ze szczawianami – 80%. Stąd te tematy właśnie poruszył dr Shaw w pierwszym wystąpieniu.

2. Dr Leticia Dominguez – Shaw, Żywienie i jego związek z zaburzeniami zachowania i uczenia się u dzieci

Dr Leticia Dominguez-Shaw (szefowa LINCA – ogólnoamerykańskiej organizacji zajmującej się żywieniem dzieci autystycznych, prywatnie żona dr Shaw, mają córkę z autyzmem i zespołem Retta) zaczęła od wykładu na temat peptydów, czyli kazomorfiny i gliadomorfiny i ich opioidalnych efektów. Dziecko uzależnia się od tych peptydów, dlatego tak bardzo chce spożywać pokarmy z glutenem i kazeiną i niemal wszystkie osoby które przychodzą po pomoc do LINCA twierdzą, że nie mogą wprowadzić diety, bo ich dzieci jedzą tylko bułki i mleko. Robią to dlatego, bo są od nich uzależnione. Efekty działań peptydów dotykają działania wszystkich zmysłów:
- dotyk – dyskomfort przy myciu zębów i włosów, też przy czesaniu włosów i obcinaniu paznokci, nadwrażliwość na metki przy ubraniach, chodzenie na palcach, autoagresja, wybieranie ubioru nieodpowiedniego do temperatury
- słuch – nadwrażliwość, zatykanie uszu rękami, napady histerii w głośnych miejscach, ale: słuchanie radia czy TV przy dużej głośności
- węch/smak – dzieci wąchają wszystko, liżą swoje ręce, wkładają przedmioty do buzi, nie drażnią ich brzydkie zapachy, niektóre powodują u nich histerie, jedzą tylko określone rodzaje pożywienia
- wzrok – nadwrażliwość, częste patrzenie przez okno, oglądanie TV bardzo blisko
Dieta bezglutenowa i bezmleczna polega na tym, że:
- odstawiamy mleko (też kozie) i wszystkie pochodne mleka, zastępując je mlekiem z migdałów, orzechów czy ryżu albo kokosa
- odstawiamy gluten (i soję) i redukujemy węglowodany złożone
- podajemy: kukurydzę, ryż, amarantu, cassavę, sorghum, substytuty mleka, ziemniaki, kakao albo karob, mięso, warzywa, owoce, orzechy, stewię, xylitol i syrop z agawy (z tych trzech najbardziej polecana była stewia)
- uwzględniamy indywidualne alergie żywieniowe – najlepiej zbadać je PRZED przejściem na dietę i uwzględnić przy planowaniu diety, żeby nie trzeba było po zbadaniu alergii po raz kolejny „odbierać” dziecku jakieś pożywienie, ale żeby zrobić to raz a dobrze. Na dietę powinna przejść cała rodzina, każdy skorzysta, a poza tym wszyscy mamy podobne podłoże genetyczne jak dziecko z autyzmem, więc możemy mieć podobne problemy z żywieniem. Trzeba zawsze mieć pod ręką bezglutenowe ciastka, pieczywo, pizzę itp – szczególnie przy wizytach u znajomych. Trzeba dobrze wyjaśnić kwestię diety rodzeństwu.
Ważnym jest ograniczenie skrobii w pożywieniu (w zasadzie to jej wyeliminowanie). Ukryte źródła skrobii to:
- skrobia modyfikowana
- hydrolizowane białko warzywne
- miso
- sos teriyaki
- skrobia w suplementach, które podajemy dziecku
- barwnik karmelowy
- ocet
- dekstryny
- zupy w paczce czy puszce
- trzeba sprawdzić czy do mleka ryżowego nie dodali jęczmienia
Ważne jest unikanie sytuacji, gdy przygotowujemy posiłki dziecku z użyciem tych samych naczyń i sztućców co posiłku z zawartością glutenu – nawet małe okruchy na desce do krojenia czy na łyżce albo nożu mogą być problemem.
Warto używać enzymów trawiennych w dawce zależnej od ilości pożywienia (o enzymach było też w dalszych wykładach).
Reguła 3xP: aby zacząć dietę trzeba być: przekonanym (na 100%), dobrze poinformowanym (trzeba przeczytać wszystko co się da i przebadać dziecko na nietolerancje pokarmowe, żeby wiedzieć od początku co eliminujemy) i przygotowanym (kupujemy wszystkie produkty, zakładamy notatnik gdzie opisujemy, co dziecko zjadło i jak się zachowywało w danym dniu).
Barwniki spożywcze – używamy tylko naturalnych: kurkuma, chlorofil, ryboflawina a nie sztucznych, które dezaktywują niektóre enzymy (szczególnie amylazę i trypsynę) i zwielokrotniają szkodliwy efekt peptydów opioidalnych.
KONIECZNIE eliminujemy glutaminian sodu, jest bardzo neurotoksyczny.
Na początku wprowadzenia diety możliwy jest krótki regres, pogorszenie zachowania (jak na odwyku), gdy trwa on dłużej niż 3 tygodnie – szukamy możliwych alergenów (eliminujemy np. kukurydzę, ryż) – dlatego lepiej zrobić test na nietolerancje pokarmowe wcześniej, żeby od razu wyeliminować wszystko. Najlepiej wszystko zapisywać i nakręcać filmy z udziałem dziecka – regularnie. Zacznij dodawać nowe potrawy zanim wyeliminujesz te szkodliwe (np. mleko – zacznij dolewać mleko ryżowe do normalnego najpierw w proporcji np. 1:2, potem 1:1, potem 2:1 a ostatecznie podawaj samo ryżowe). Planuj posiłki.
Dr Dominguez-Shaw zachęcała również do zakupu organicznego jedzenia. Podała listę pokarmów najbardziej zanieczyszczonych pestycydami: jabłka, brzoskwinie, seler, jagody, sałata, gruszki, szpinak, ziemniaki, papryka, nektarynki i najmniej: cebula, awokado, kiwi, kapusta, brokuły, cukinia, szparagi, mango, ananas, kukurydza – jeśli nie stać cię na kupowanie samych organicznych owoców i warzyw, wybieraj produkty z drugiej listy. Warto też skontaktować się z producentem organicznych warzyw i owoców i dokładnie wypytać, jak uprawia swoje rośliny i czy na pewno nie stosuje żadnych pestycydów i tego typu środków.

3.Dr William Shaw, Wieloczynnikowe podłoże autyzmu, część 2: niedobór cholesterolu i metale ciężkie

1.   CHOLESTEROLIstnieje taki zespół genetyczny nazwany SLOS, który charakteryzuje się tym, że chory ma bardzo niski cholesterol (niższy niż 4.14 mmol/l). Pacjenci mają przy tym objawy ze spektrum autyzmu: opóźniony rozwój mowy, zaburzenia behawioralne, nadwrażliwość na światło. Charakterystyczne przy tym zespole jest to, że drugi i trzeci palec u stopy jest zrośnięty w kształt litery Y. Charakterystyczne są również rysy twarzy – krótki nos, mały podbródek, fałdy wokół oczu.
Naukowcy z Great Plains Lab poszli tym tropem i stwierdzili, że około 60% dzieci z autyzmem ma bardzo niski cholesterol (niższy niż 4.14 mmol/l) – ten odsetek w porównaniu z grupą kontrolną jest aż 7 razy większy u dzieci z autyzmem.
Każdy rodzaj pożywienia (tłuszcze, białka, węglowodany) transformuje się w organizmie w acetyl koenzym A, następnie w lanosterol, 7-dehydrocholesterol, a na koniec w cholesterol. Cholesterol jest niezbędny dla wytwarzania żółci w wątrobie, dla trawienia tłuszczy i absorpcji witamin. Jest niezbędny do produkcji wszystkich hormonów (estrogenu, testosterony, kortyzolu, aldosteronu). Ma jednak też duży wpływ na mózg:
- aktywuje proteinę-G niezbędną dla działania receptoru serotoninowego 1a
- aktywuje receptory oksytocynowe – oksytocyna odpowiada za potrzebę połączenia się z drugim człowiekiem, za miłość i przyjaźń, za więzi międzyludzkie, za chęć bycia z innymi – dlatego wydzielana jest przez rodziców po urodzeniu dziecka i również podczas seksu, badania C. Modahla z 1998 roku wykazały, że poziom oksytocyny u autystów jest znacznie niższy. Oksytocyna dostępna jest w sprayu (w Europie na receptę) albo w tabletkach zażywanych raz dziennie (produkuje ją Belmar Pharmacy w USA). Dr Shaw z ciekawości raz spróbował ją zażyć i potwierdza, że zażycie oksytocyny powoduje chęć bycia z innymi, większe pragnienie towarzystwa, łatwość w kontaktach z innymi ludźmi – 30 niezależnych badań potwierdziło, że podawanie oksytocyny prowadzi do trwałych pozytywnych zmian w mózgu w obszarach odpowiedzialnych za kontakty społeczne, co potwierdziły obrazy rezonansu magnetycznego. Receptory oksytocynowe są nieaktywne bez cholesterolu
- aktywuje proteinę nazwaną bardzo zabawnie, bo na cześć postaci z gry komputerowej – proteinę „sonic hedgehog” (SHH) – odpowiada za pamięć, kojarzenie i ogólnie lepszą pracę mózgu
- cholesterol jest składnikiem osłonki mielinowej na neuronach
Dieta naszych dzieci jest uboga w cholesterol, zwykle nie jedzą za dużo smalcu czy jajek (najczęściej są na nie uczulone). Jest cholesterol w suplemencie, wytworzony z owczej wełny, nazywa się to „Sonic Cholesterol” i jest produkowany przez New Beginnings Nutritional, jest do nabycia choćby w cenaverde.
Jak obliczyć dawkę cholesterolu? Badamy cholesterol dziecka (oczywiście na czczo), odejmujemy tę wartość (podaną w mmol/l) od 4.14, wynik dzielimy przez 0,26. Powinna wyjść cyfra między 1-7 i to jest ilość jajek, jakie trzeba dziennie zjeść aby podwyższyć cholesterol do właściwego poziomu. Jedna kapsułka „Sonic Cholesterol” odpowiada ilości cholesterolu w 1 jajku. Po 3 miesiącach trzeba powtórzyć badanie. U dzieci, którym podawano cholesterol, już odnotowano znaczącą poprawę w kojarzeniu, myśleniu i kontaktach społecznych2.   ZATRUCIE METALAMI CIĘŻKIMI

Już trochę nie starczyło na to czasu, ale generalnie najczulszym testem na zatrucie metalami wg dr Shaw jest badanie włosa, negatywnie wypowiadał się o jakości badania uroporfiryn wykonywanego przez laboratorium we Francji (wprost powiedział, ze są to badania niedokładne, próbki nie są właściwie zabezpieczone i jest to badanie kompletnie niewiarygodne) i powiedział, że chelatacja jest wyjątkowo bezpieczną interwencją o ile przeprowadzana we właściwy sposób.

3.   NIEDOBÓR LITU

Na to niestety też nie starczyło czasu, ale pokazywano ciekawe wykresy – mniej autystów było w czasach, gdy pito wodę z kranu zawierającą lit, wraz ze wzrostem spożycia wody w butelkach wzrosła ilość autystów. Bardzo dobre efekty przynosi suplementacja litem u osób dorosłych chorych na choroby neurodegeneracyjne – podawanie 1000 mcg litu dziennie osobie o wadze 70 kg przywraca funkcje uszkodzonych komórek układu nerwowego. Dla dziecka o wadze 17,5 kg dawka litu na dzień to 250 mcg.

4. Lori Knowles, Droga Daniela z autyzmu – opowieść matki

Mały Daniel Knowles został zdiagnozowany jako autysta w wieku 2,5 roku. Matka pokazywała na konferencji filmy – Daniel nie reagował na świat zewnętrzny, bawił się stereotypowo, ślinił się, miał zaburzenia sensoryczne. Pierwsza zmiana była po wprowadzeniu diety bezglutenowej i bezkazeinowej, następnie wprowadzono suplementy mające na celu:
- wyrównanie niedoborów żywieniowych
- lepsze wchłanianie składników odżywczych
- poprawę metabolizmu
- pomoc w detoksykacji
- niwelowanie skutków stresu oksydacyjnego
- poprawę ogólnego stanu zdrowia
Lori stosowała witaminy, minerały, antyoksydanty, kwasy tłuszczowe (olej z wątroby dorsza), probiotyki i enzymy – szerzej mówiła o nich w swoim drugim wykładzie.
Daniel miał wszelkie objawy niedoboru kwasów tłuszczowych (suchą skórę i włosy, ciągłe pragnienie, niekontrolowanie potrzeb fizjologicznych, przewlekły katar, łupież, cienkie paznokcie, egzemy, nadaktywność, częste oddawanie moczu) i olej z wątroby dorsza przyniósł ogromny skutek.    Miał też oczywiście przerost bakterii i grzybów
Interwencją, która przyniosła największy skutek i wyleczenie dziecka była chelatacja według protokołu Cutlera. Lori podawała DMSA co 4 godziny przez 3 dni, potem było 11 dni przerwy. Było coś co nazwała „cudem co drugiego wtorku” – w każdy wtorek po chelatacji był nowy ogromny postęp u Daniela. UWAGA – zaczęła i skończyła na dawce 25 mg (!) nie zwiększając jej ani nie zmniejszając. Nie stosowała ALA. Pokazywała filmy z aktualnym zachowaniem syna – kompletnie normalne dziecko. Nie jest już na diecie (był na niej 10 lat), bierze podstawowe suplementy (multiwitaminę, probiotyki, tran) w dawkach jak dla normalnego dziecka w jego wieku. Lori mówiła, że problemy zdrowotne u autystów można przyrównać do pinezek na których dziecko siedzi – każdy problem to jakby jedna pinezka. Dlatego nigdy w zasadzie nie wystarczy jedna interwencja – wprowadza dietę i wyjmujesz jakby jedną pinezkę, ale zostaje ich kilka i dziecko nadal ma dyskomfort, wprowadzasz kwasy tłuszczowe, suplementy ale nadal coś zostaje i dopiero jak wprowadzisz tę ostatnią interwencję (w ich przypadku chelatację) – dziecko zdrowieje. Droga Daniela z autyzmu trwała 4 lata, w wieku 6,5 roku został uznany za zdrowe dziecko. Lori podkreślała, że nie zawsze pełne wyleczenie jest możliwe ale warto poprawić jakość życia dziecka maksymalnie jak się da. To samo mówiła Leticia – jej córka z zespołem Retta nigdy nie będzie w pełni zdrowa, ale dziewczynki z tym zespołem zwykle nie poruszają się inaczej jak na wózku, ich jakość życia jest słaba – a jej córka ma 21 lat, studiuje, biega, ćwiczy – pokazywała jej zdjęcia – i żyje bardzo fajnym życiem.
Aby do tego doprowadzić rodzic musi być – zdeterminowany, w ciągły sposób szukać, czytać, badać i doinformowywać się i zadbać o siebie (o właściwą dietę, suplementację własnego organizmu, o własne zdrowie).

 5. Brigitte Esser – Biomedyczne podłoże autyzmuDr Esser krótko przedstawiła, w jaki sposób zbiera informacje pozwalające jej na określenie kierunków leczenia dziecka:
- wywiad obejmujący: historię chorób w rodzinie (alergie, choroby autoimmunologiczne itd.), okres ciąży (leki, szczepienia, długie podróże, leczenie stomatologiczne, ekspozycja na toksyny, stres, dieta, choroby), poród (sposób porodu, czy była narkoza albo leki, czy w terminie, stan dziecka, leczenie dziecka), okres wczesnodziecięcy (karmienie piersią, szczepienia, nabywanie umiejętności komunikacyjnych, kontakty społeczne, problemy z układem pokarmowym, infekcje, sen, nietolerancje pokarmowe, zaburzenia sensoryczne, problemy z poruszaniem się)
- objawy u dziecka dotyczące następujących kwestii:
- przewód pokarmowy – śluz w kale, zapach, kolor, konsystencja, niestrawione resztki pokarmu w kale, zaburzenia snu, krzyki bez powodu, samouszkodzenia, częste kładzenie się na brzuchu, dolegliwości występują zwykle po jedzeniu
- system odpornościowy – częste infekcje albo ich brak, infekcje przewodu pokarmowego, astma, egzema, alergie
- autonomiczny system nerwowy – zwiększone tętno i ciśnienie krwi, adaptacja wzroku do światła, poszerzone źrenice, pocenie się, sucha skóra i oczy, nagłe czerwienienie się, zaburzenia temperatury, zaburzone odczuwanie bólu, zaburzenia snu, wzdęcia, biegunki, zatwardzenia
- obciążenie metalami  ciężkimi – bóle głowy, bezsenność, hiperaktywność, stymulacje, obniżone napięcie mięśniowe, alergie, zatwardzenia
- niedobory minerałów – zły apetyt, zaburzenia smaku, powolne leczenie ran, częste infekcje, lekki sen, biegunki, wypadanie włosów, trądzik, słabe paznokcie – to są objawy niedoboru cynku (o wszystkich minerałach nie było czasu mówić)
- badanie dziecka w celu stwierdzenia takich objawów jak: słaby wzrost, wzdęcia, zredukowana masa mięśniowa, egzema, łupież, stan zapalny kącików ust, stan zapalny powiek, grzybice skóry, czerwona skóra wokół odbytu, grzybica języka i paznokci, popękana skóra opuszków palców (możliwe zakażenie streptococcus), cienie pod oczami (problemy z wątrobą, alergie), skolioza, zrośnięte palce u stóp (syndrom SLOS), cechy twarzy pod kątem kruchego X
- diagnostyka laboratoryjna – morfologia z rozmazem, badanie wątroby i nerek, poziom elektrolitów, organic acid test, test na peptydy, całościowe badanie kału, nietolerancje pokarmowe, poziom aminokwasów w moczu, analiza włosa

6. Dr William Shaw – Możliwości diagnostyczne przy autyzmie i podobnych zaburzeniach

Dr Shaw przedstawił co może być odpowiedzialne za różne objawy u autystów. Wszystkie te parametry można zbadać w organic acid test oraz przez inne testy (profil cholesterolowy, badanie włosa, badanie ferrytyny, kompleksowe badanie kału, nietolerancje pokarmowe, aminokwasy, kwasy tłuszczowe, przeciwciała na strep, poziom witaminy D):
- zaburzenia snu – niedobór melatoniny lub żelaza
- ból oczu, częste dotykanie oczu – ciężki niedobór wapnia (szczawiany tworzą się w oczach)
- nadaktywność, głupawi – candida, zatrucie ołowiem
- dziecko wyobcowane, brak reakcji na otoczenie – opiaty z mleka i glutenu
- autoagresja – ból w przewodzie pokarmowym
- częste wydalanie małych ilości moczu, problem z odpieluchowaniem – nadmierny poziom szczawianów
- kładzenie się na brzuchu – dyskomfort w przewodzie pokarmowym
- chodzenie na palcach – możliwy problem ze szczawianami, niedobór selenu
- ślinienie się – objaw zatrucia rtęcią
- agresywne zachowanie – przerost clostridii
- patrzenie pod kątem – niedobór witaminy A
- zaburzenie równowagi cynku i miedzi – objaw zatrucia rtęcią (duża ilość wolnej miedzi i żelaza niszczy witaminę C)
- nadmierne picie i sikanie, sucha skóra i włosy, łupież, małe krostki na udach i ramionach – niedobór kwasów tłuszczowych, dzieci z autyzmem mają za mało kwasów omega-3 (średnio o 20% mniej niż zdrowi rówieśnicy)
- halucynacje wzrokowe – nadmiar kwasów tłuszczowych (aby temu zapobiec i aby je organizm właściwie przyswoił, kwasy tłuszczowe podajemy zawsze z 250-500 mg karnityny)
- zachowania kompulsywno-obsesyjne – zespół PANDAS czyli zakażenie bakteriami Strep – jest u 44,8% autystów, bada się nie tylko odczyn ASO ale też antiDNAseB

Dr Shaw podał minimalne dawki minerałów dla dzieci z autyzmem w podziale na grupy wiekowe: 1-4 lat – 800 mg wapnia, 100 mg magnezu, 2,5 mg cynku ; 5-10 lat – 800-1000 mg wapnia, 200 mg magnezu, 5 mg cynku, powyżej 10 lat – 800-1200 mg wapnia, 350-450 mg magnezu, 15 mg cynku. To jest absolutne minimum.
Badanie aminokwasów jest też bardzo przydatne. Pełnią one kluczową rolę przy produkcji energii, metabolizmu tłuszczów i ketonów, z nich tworzą się proteiny i hormony, przekształcane są w cukier/glukozę. W tym kontekście dr Shaw omówił cykl mocznikowy i podał, że grzyby, bakterie, niektóre aminokwasy produkują amoniak, który przemienia się w carbonyl phosphate (też nie będę tłumaczyć bo to są parametry badane w Urinary AminoAcids), a następnie powinno to się w wątrobie w cyklu mocznikowym przekonwertować w mocznik i w ten sposób amoniak zostaje wydalony. Jak coś tu nie gra, to carbonyl phosphate zmienia się w orotic acid i w pyrimidynes. Wskaźnikami tego, że cykl mocznikowy jest zaburzony jest zatem: podwyższony amoniak, orotic acid, pyrimidines jak również alanine i glutamine a obniżony poziom mocznika. Nadmiar amoniaku jest toksyczny i powoduje takie objawy jak:
- tiki, senność (aż do śpiączki i śmierci), objawy psychiczne, anoreksję, schizofrenię
- wolny wzrost, nudności, zaburzenia behawioralne, trudności z percepcją, ból głowy, preferowanie diety wegetariańskiej
Jeżeli w badaniu większość aminokwasów jest podwyższona może to też świadczyć o defekcie nerek i zatruciu metalami ciężkimi. Jeżeli większość jest obniżona – może to świadczyć o słabym trawieniu, niewystarczającej ilości kwasów żołądkowych, małej podaży białka w diecie, złym wchłanianiu, dysbiozie jelit.
Potem dr Shaw krótko przybliżył kwestię kwasu chinolinowego i przestrzegł przed podawaniem dziecku tryptofanu, który karmi bakterie i candidę. Zamiast tego, w celu obniżenia kwasu chinolinowego podajemy B3 i 5HTP. Wysoki kwas chinolinowy świadczy o przestymulowaniu układu odpornościowego, też o wysokim kortyzolu. Pozostałe ekscytotoksyny to glutaminian (glutamate) – wówczas podajemy wysokie dawki B6 i aspartam (aspartate).

7. Brigitte Esser – Toksyczne obciążenie organizmu

- w 1930 roku produkowano 1 mln ton chemikaliów na świecie, teraz jest to 400 mln
- istnieje 100.000 różnych chemikaliów, zbadano dokładnie tylko 4%
- w mleku matki jest około 300 chemicznych substancji
- aktualnie dzieci są dużo bardziej obciążone niż ich rodzice i dziadkowie
- badając cząsteczki kurzu znaleziono w nich: ftalany, bisfenol A, kadm, ołów, rtęć (z żarówek)
- bardzo toksyczne są zabawki na www.bund.net można sprawdzić, co toksycznego jest w zabawkach
- z badań National Academy of Science wynika, że przynajmniej ¼ problemów rozwojowych u dzieci spowodowana jest przez czynniki środowiskowe
- rtęć w morzach znajduje się w ilości od 0.01-10 ug/litr, czyli łącznie jest od 1,38-138 mln ton rtęci w morzach i ta ilość wzrasta co roku nawet o 10%
- dr Esser pokazała co najmniej kilkanaście różnych artykułów, z których wynika to wszystko, spisałam większość autorów, jak będzie coś ciekawego to przetłumaczę
- ogólnie trzeba zadbać o to, aby było mniej chemii wokół dziecka – o tym będzie też mowa później

8. Dr William Shaw, Neurotoksyny środowiskowe: ważny czynnik w etiologii autyzmu i innych chorób przewlekłych

W środowisku aktualnie jest wiele chemikaliów, znajdują się one w: środkach owadobójczych, środkach czyszczących, mydle, plastikach, dywanach, zasłonach, odzieży, roślinach, lekach, pożywieniu, wodzie, powietrzu, przemyśle, środkach grzybobójczych i bakteriobójczych, opakowaniach.
Dr Shaw przypomniał zdarzenie z podawaniem talidomidu kobietom w ciąży – był to środek reklamowany w latach 70. jako bezpieczny środek na mdłości ciążowe (wniosek: nie wierzyć ulotkom produktów). Po jego spożyciu kobiety rodziły dzieci z bardzo zdeformowanymi kończynami. Dr Shaw sądzi, że jest wiele czynników odpowiedzialnych za autyzm u danego dziecka, ale może jeden z tych czynników jest istotniejszy od reszty i można go wyodrębnić.
Dr Shaw postawił hipotezę, że takim czynnikiem może być acetaminofen czyli po naszemu paracetamol. Istnieje wiele prac badawczych, które to potwierdzają. W USA paracetamol podaje się dzieciom często po szczepionkach. Podanie paracetamolu i szczepionki sześciokrotnie zwiększyło ryzyko wystąpienia autyzmu niż podanie samej szczepionki, co wynika z badań. W Kalifornii od lat 50. odnotowano tylko 4 takie lata kiedy ilość diagnoz autyzmu się zmniejszyła – pierwsze takie załamanie było gdy wprowadzono na paracetamolu ostrzeżenia, że nie jest bezpieczny ; drugie – gdy odkryto zespoł Reye’sa czyli przypadki zgonów dzieci po podaniu aspiryny ; trzecie i czwarte – gdy w latach 80. w USA były masowe morderstwa z wykorzystaniem kapsułek aspiryny do których morderca wsypał cyjanek i znacznie spadła sprzedaż aspiryny. Zdaniem badaczy (Homle, Fischer) paracetamol ma też taki efekt, że jakby kontruje działanie szczepionki i sprawia, że wirus zostaje w organizmie.
Naukowa podstawa tej hipotezy jest taka, że acetaminofen może być wydalony z organizmu na parę sposobów: drogą glukuronidacji (niedostępna dla dzieci, nie mają jeszcze takich możliwości), drogą sulfacji (u wielu dzieci z autyzmem są z tym problemy), drogą konwersji w aminofenol i w konsekwencji w substancję kannabinoidalną (dlatego młodzież łyka aspirynę żeby mieć odlot) i ostatecznie – jak droga glukuronidacji i sulfacji jest niedostępna – organizm przekształca acetaminofen w NAPQI – bardzo toksyczną molekułę, która zużywa cały glutation i łączy się z wszystkimi proteinami z grupą sulfhydrylową.
Dr Shaw przytoczył kazus Kuby – jest tam najmniej autystów a najwyższy stopień zaszczepienia dzieci (99% jest zaszczepionych), więc jest to zaprzeczenie tego, że tylko szczepionki odpowiadają za autyzm ALE na Kubie paracetamol jest na receptę i w ogóle trudno dostępny (bo tam generalnie puste półki w sklepach są) i może stąd taki efekt.
Paracetamol to lek, który wg licznych badań zwiększa ryzyko astmy, AZS, raka, a zażywany podczas ciąży uszkadza wątrobę dziecka. Zmniejsza ilość testosteronu u mężczyzn.
W organic acid test bada się parametr 5-Oxoproline czyli inaczej pyroglutamic acid – jak jest podwyższony to oznacza, że cały glutation organizmu został zużyty, jest to wskaźnik stresu metabolicznego. Może to być wskaźnik zatrucia acetaminofenem.

Bardzo toksyczne są pyretryny zawarte w szamponach dla zwierząt – ekspozycja na pyretryny szczególnie w 2 trymestrze ciąży (wystarczy umycie psa w takim szamponie) dwukrotnie zwiększa ryzyko autyzmu u dziecka. BARDZO toksyczne są pestycydy i są badania na temat zatrucia dzieci z CZR i ADHD pestycydami. Ekspozycja na organochloryny podczas ciąży siedmiokrotnie zwiększa ryzyko autyzmu u dziecka!
Co robić? Wyeliminować całkowicie perfumy, wody kolońskie, dezodoranty i wszystkie kosmetyki z metalami ciężkimi, używać szarego mydła (najgorsze są mydła antybakteryjne, najwięcej chemii), używać ekologicznych środków czyszczenia (orzechy do prania itp), zdejmować ubranie z pracy przed wejściem do domu, nie używać pestycydów.

9. Dr Leticia Dominguez-Shaw, Dieta niskoszczawianowa, SCD i inne specyficzne diety stosowane w leczeniu autyzmu

SCD – special carbohydrates diet:
- usuwamy z pożywienia dwucukry i wielocukry\
- pozostają cukry proste, które są na tyle małe że przechodzą przez nieszczelne jelito i nie karmią grzyba ani bakterii
- podajemy mięso (nie w formie wędlin czy parówek), domowej produkcji jogurt (na diecie bezkazeinowej podajemy kefir z wody kokosowej, fermentowane warzywa, do picia kombucha), owoce (ale nie w puszce czy suszone z dodatkiem syropu z kukurydzy), miód, warzywa nie zawierające skrobii, żadnego mleka ani ziaren – ryżu, kukurydzy, ziemniaków też nie podajemy.
Kiedy nie stosować? Jak jest w organic acid test podwyższony orotic acid (jest problem z mocznikiem i nie można dużo protein), oxalic acid (jest problem ze szczawianami i nie wolno owoców), są alergie pokarmowe na ww. produkty.
Dr Dominguez-Shaw zaleciła zacząć od diety bezglutenowej/bezkazeinowej (w USA to jest standardowy pierwszy i niezbędny krok dla autystów) i jeśli jest problem z grzybami powracający przez wiele miesięcy – spróbować SCD.

LOD – dieta niskoszczawianowa
Szczawiany pochodzą z diety, własnego metabolizmu i wytwarzają je też grzyby (głównie aspergillus i candida). Przez nieszczelne jelito szczawiany trafiają do krwi. Warto spożywać cytrynian wapnia przed posiłkiem – rozbija szczawiany. Oznaką problemów ze szczawianami może być popuszczanie moczu, dotykanie genitaliów – powodują one dyskomfort dróg moczowych.
Kiedy zastosować tę dietę? Jak jest w organic acid test wysoki oxalic acid, jak są problemy z drogami moczowymi, też zatwardzenie/biegunki przewlekłe.
Co podawać: VSL3, cytrynian wapnia, witaminę B6, zbadać mocz w kierunku genetycznej hiperoksalurii i wyeliminować jedzenie bogate w szczawiany (listy są na sieci, podawał też te pokarmy dr Shaw w pierwszym wykładzie)

BED – Body Ecology Diet
Jest to dieta przeznaczona do walki z grzybami, spożywa się wiele warzyw, nie łączy mięsa i skrobii w jednym posiłku, podkreśla się rolę jedzenia alkalizującego jelita, trudno ją wprowadzić u niejadków

Dieta Feingolda
- eliminuje się pokarmy z fenolami, sztucznymi barwnikami, salicylatami (jabłka, winogrona, ogórki, pomarańcze, banany), a po 4 tygodniach powoli wprowadza jedno po drugim

Dlaczego dieta może się nie udać?
- jedno z rodziców się nie zgadza
- szkoła/przedszkole nie wspiera rodziny
- lekarze rodzinni nie wspierają wprowadzenia diety
- inni członkowie rodziny nie szanują wskazań dietetycznych
- dieta jest droga
- są ukryte źródła ekspozycji (np. w szamponach jest często pszenica)

10. Lori Knowles – Suplementy w leczeniu autyzmu

1.   Witaminy:
- olej z wątroby dorsza – doskonałe źródło witaminy A, Lori jest fanką tego suplementu
- witamina D – bardzo ważna, najlepiej przyswajalna w formie płynnej, jest neuroochronna, antyzapalna, zapobiega atakom padaczki – dawka 3000-5000 iU dziennie jest niezbędna
- witaminy z grupy B – są w zbożach, których nasze dzieci zwykle nie jedzą, więc trzeba suplementowa tym bardziej  że są zużywane w stresie, oto dawki:
B1, B2 – 10-50 mg
B3 – 20-60 mg
B9 – 400-800 mg
MB12 – 100-300 mcg
Biotyna 15-450 mcg
B5 – 20-80 mg
B6 10-50 mg ALE wysokie dawki B6 dają doskonałe rezultaty, co potwierdza 21 badań w tym 13 z grupą placebo, trzeba zwiększać dawkę B6 o 50 mg (max do 600 mg) dziennie, zwykle dzieciaki doskonale funkcjonują na 150-300 mg, gdy pojawi się hiperaktywność trzeba obniżyć dawkę, do tego koniecznie trzeba dawać magnez 3-4 mg/funt
Co do B12 – w formie MB12 – to doustnie jest bardzo źle przyswajalna i trzeba jej podawać aż 5000 mcg co 1-2 dni, w sprayu do nosa lepiej przyswajalna i wystarczy 1200 mcg co 1-2 dni, najlepiej przyswajalna jest w formie zastrzyków podskórnych.

2.   Minerały
- dzieci z autyzmem mają ekstremalnie niskie poziomy cynku, magnezu i selenu. Oto sugerowane dawki:
Wapń (w formie citrate, chelate, ionic) – 500-1000 mg
Magnez – 150-400 mg
Selen – 50-300 mcg
Cynk (picolinate, chelate, ionic) – 1-2 mg/funt
Chrom – 30-75 mcg
Mangan – 2-5 mg
Jod – 150-150 mcg
Lit – 250-1000 mcg
Objawy niedoborów:
-   cynku: trądzik, apatia, słabe paznokcie, depresja, biegunka, egzema, zmęczenie, opóźniony wzrost, wypadanie włosów, słaba odporność, drażliwość, utrata apetytu, problemy z pamięcią, słabe leczenie ran
-   magnezu: niepokój, zdezorientowanie, hiperaktywność, bezsenność, słabe mięśnie, zła praca serca
-   litu: agresja, huśtawki nastrojów, mózg podatny na neurotoksyny
-   wapń: ból oka, skurcze, halucynacje, depresja, bezsenność drażliwość, zły stan zębów

Formy podawania minerałów: do ssania, proszek, kapsułki, w płynie – 5x lepiej przyswajalny niż inne sposoby i dobry dla osób z problemami jelitowymi, bo jest to forma od razu przyswajalna przez komórki.
Ekstra dawki minerałów są niezbędne przy: chelatacji, stwierdzonych niedoborach, eliminacji nabiału (wapń), suplementacji wysokimi dawkami B6 (dodatkowy magnez), złym apetycie (dodatkowy cynk)
Wapń konkuruje ze wszystkim i zawsze trzeba podawać osobno (i to razem z witaminą D dla optymalnego wchłaniania) – oprócz magnezu (magnez i wapń można a nawet powinno się podawać razem). Również cynk jest taki konkurujący, choć nie w takim stopniu co wapń i też powinno się go podawać oddzielnie.

3.   Antyoksydanty
- stres oksydacyjny spowodowany jest przez zanieczyszczenia środowiskowe, toksyny bakterii i grzybów, stres. U autystów ten stres jest na dużym poziomie, co potwierdzono w licznych badaniach.
- trzeba podawać antyoksydanty kilka razy dziennie, bo szybko się zużywają. Oto dawki:
Witamina C – minimum 1000 mg i dodajemy po 500 mg aż do wystąpienia biegunki (wtedy obniżamy). W 1991 roku przeprowadzono badania i stwierdzono, że u dorosłych i nastolatków podawanie 8000 mg witaminy C dziennie znacznie zmniejszyło objawy autystyczne.
Witamina E (mieszane tokoferole) – 100-400 iU
Witamina A – 1000-3000 iU (dobre źródło to olej z wątroby dorsza)
Pycnogenol – 25-100 mg (badania potwierdziły jego skuteczność w leczeniu ADHD)
Beta Karoten – 5000-50.000 iU
Koenzym Q10 – 50-200 mg
Ekstrakt z pestek winogron, cynk, selen, kurkuma to też antyoksydanty

4.   Niezbędne kwasy tłuszczowe
- z tych kwasów utworzone są membrany komórkowe, ich właściwy poziom umożliwia przepuszczanie sygnałów przez membrany
- omega-3 – niedobór powoduje astmę, egzemę, hiperaktywność, brak koncentracji, depresję, ataki złości. Dobrym źródłem tych kwasów jest olej z wątroby dorsza podawany z jedzeniem (i trzeba się upewnić, żeby był wolny od zanieczyszczeń). Lori odradza olej lniany, bo nie wszystkie dzieci dobrze rozkładają nasiona lnu. Dawka omega-3 to 1-3 g dziennie. Nie podawać z wapniem
- omega-6 zawarta jest w ziarnach, jajkach, drobiu, margarynie, ciastkach. W diecie przeciętnego człowieka jest tego mniej więcej 20-40 razy za dużo, ale nasze dzieci mogą mieć niedobór, Trzeba zatem podawać olej z wiesiołka tak, aby dziecko dostawało 200-800 mg GLA dziennie

5.   Probiotyki
Ważne, żeby dawać je przez długi okres czasu (bo nie ma widocznych efektów od razu), zawsze w odstępie 2-godzinnym od leków przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybicznych, niektóre zawierają śladowe ilości kazeiny, co 3-4 miesiące trzeba rotować. Polecała VSL3 i preparaty z bifidobacterium infantis.

6.   Enzymy trawienne
Według Lori (i np. Karen DeFelice, która jest autorką dwóch książek o stosowaniu enzymów) powinno się je podawać z większością posiłków, mają działanie przeciwzapalne, zawsze w diecie są jakieś peptydy, które enzymy pomagają rozłożyć. Szczególnie niezbędne są przy złym przybieraniu na wadze, niestrawionych resztkach w kale, złej konsystencji kału, nietolerancjach pokarmowych

7.   Leki antygrzybowe – ten temat nie był rozwijany

8.   Aminokwasy – ten temat nie był rozwijany

11. Brigitte Esser – Chelatacja

- osoby z autyzmem gorzej usuwają metale ciężkie z powodu mutacji genetycznych (głównie MTHFR), problemów z glutationem. Symptomy zatrucia metalami nie są specyficzne i nie ma też testu na 100% potwierdzającego zatrucie. Dobry jest test z włosów ale też możliwe jest zanieczyszczenie próbki. Zdaniem dr Esser wskazówki interpretacyjne Andy Cutlera są bardzo dokładne.
- test z krwi – metale utrzymują się w krwi bardzo krótko, ciało stara się ich pozbyć (a jak nie może to trafiają do tkanek)
- test z kału – bardzo słaba wartość diagnostyczna
- test z moczu – testy prowokacyjne też nie pokażą obciążenia metalami, pokażą ewentualnie czy organizm może je mobilizować

Przed chelatacją powinno się wykonać morfologię z rozmazem, badanie wątroby, nerek i poziomu elektrolitów.
Zdaniem dr Esser przed chelatacją powinno się latami przygotowywać organizm, zmniejszyć stres oksydacyjny, wyleczyć jelito, wyleczyć wątrobę i nerki. Na pewno istotna była rada aby zrobić wszystko, aby nie było dalszej ekspozycji na metale – założyć filtry na kran, wymienić rury i farby na ścianie na bezołowiowe i bezmiedziowe. Uważać na owoce i warzywa, które są bardzo naładowane metalami. Nie szczepić albo szczepić szczepionkami bez tiomersalu (dostępne coraz bardziej w Niemczech, które swoje zapasy szczepionek zatrutych tiomersalem sprzedają tanio do krajów Europy Wschodniej), sprawdzić czy w kosmetykach nie ma metali ciężkich.

Co do samej chelatacji to dr Esser mówiła o DMSA, które jest lekiem zaaprobowanym przez FDA do użytku pediatrycznego, najlepiej podawać doustnie, chelatuje głównie ołów.
Możliwe efekty uboczne to zaburzenia układu pokarmowego, rozrost candidy (karmionej przez siarkę), obniżona odporność, wysypki.
Dr Esser wspominała też o DMPS, który ma szerszy zakres działania i chelatuje więcej metali, lepiej się wchłania i podaje się go co 8 godzin przez 2-3 dni, a potem jest 11 dni przerwy. Efekty uboczne – podobnie jak DMPS.
Dr Esser wspomniała o alternatywnych sposobach chelatacji: chlorella, NDF, zeolit, biorezonans, czosnek, kolendra – wg mnie polecane dla tych, którzy lubią eksperymentować na swoich dzieciach.

Stres oksydacyjny w autyzmie

Stres oksydacyjny w autyzmie

Woody R. McGinnis, MD

Alternative Therapies, Nov/Dec 2004, vol. 10, no 6

 

Kiedy poziom oksydantów przekracza poziom obrony antyoksydacyjnej organizmu, różne układy dotyka stres oksydacyjny, powodujący zniszczenia cząsteczek i zaburzenia ich funkcjonowania. Autyzm to zaburzenie behawioralne, z deficytami w zakresie komunikacji i rozwoju społecznego. Istnieją teorie, iż stres oksydacyjny może odgrywać rolę w patofizjologii zachowań autystycznych (1). Inne poważne zaburzenie behawioralne, schizofrenia, charakteryzuje się wysokim poziomem markerów świadczących o stresie oksydacyjnym (2) i udokumentowana jest poprawa po użyciu antyoksydantów (3). Wiele leków neuroleptycznych stosowanych wobec schizofreników to tak naprawdę silne antyoksydanty (4).

Bezpośrednie dowody stresu oksydacyjnego w autyzmie


Znajdujące się w organizmie lipidy, proteiny, glikoproteiny i kwasy nukleinowe mogą być uszkodzone w procesie oksydacji i istnieje wiele metod wykorzystywanych w celu zmierzenia poziomu stresu oksydacyjnego w moczu, krwi, wydychanym powietrzu i próbkach tkanek. Lipidy, które są składnikami membran komórkowych, podlegają łatwej peroksydacji, w szczególności jeśli są wysoko nienasycone.

Bezpośrednie wskaźniki peroksydacji lipidów są wysokie przy autyzmie. W opublikowanych badaniach kwas tiobarbiturowy w czerwonych krwinkach (wskaźnik peroksydacji lipidów) był dwukrotnie podwyższony u dzieci z autyzmem w porównaniu do grupy kontrolnej (5). Inne badania wykazały, że poziom peroksydów lipidowych w osoczu (6) i izoprostanów w moczu (7) był znacznie wyższy u dzieci z autyzmem.

Niebezpośrednie wskaźniki również wskazują na wyższą peroksydację lipidów u dzieci z autyzmem. Niskie stężenia wysoko nienasyconych lipidów w membranach komórkowych czerwonych krwinek (8) sugerują zniszczenia oksydacyjne. Wyższy poziom fosfolipazy A2 (8) i utrata asymetrii membran (9) u dzieci z autyzmem odpowiadają efektom oksydacji.

Lipofuscyna to nie podlegająca degradacji matryca oksydowanych lipidów i połączonych z nimi protein, która formuje się w tkance jako efekt stresu oksydacyjnego. Powiązanie umiejscowienia lipofuscyn z obciążeniami organizmu może dać pewne wskazówki co do neuropatogenezy. W chorobie Alzheimera lipofuscyny są powiązane z oksydacją mitochondrialnego DNA (10). W udokumentowanym przypadku zatrucia rtęcią osoba, wykazująca symptomy psycho-organiczne, aż 17 lat po ekspozycji w mózgu ujawniono podwyższony poziom rtęci zlokalizowanej w lipofuscynie (11).

Lipofuscyny były eksperymentalnie indukowane poprzez podawanie silnych substancji oksydujących jak żelazo (12) czy kwas kainowy (13). U zwierząt lipofuscyny kształtowały się najpierw w hipokampie, a potem w korze mózgowej (14). W trakcie tych eksperymentów wykazano, że ilość lipofuscyn zmniejsza się poprzez suplementację witaminami C i E (15) oraz karnityną (16) a aktywność mózgu była odwrotnie proporcjonalna do zawartości lipofuscyn (17).

Edith Lopez-Hurtado i Jorge Prieto ujawnili znaczne Lipofuscyny w częściach kory mózgowej autystów odpowiedzialnej za język i komunikację, deficyty integralne z diagnozą autyzmu. Po osiągnięciu wieku 7 lat, w porównaniu do grupy kontrolnej, większe lipofuscyny zaobserwowano u autystów w obszarze Brodmanna – rozpoznawanie mowy (22), obszarze odpowiedzialnym za czytanie (39) i za wykorzystywanie języka (44). Zarówno u autystów, jak i u grupy kontrolnej, lipofuscyny były znaczniejsze w obszarze Brodmanna (44). Analiza warstw kory mózgowej wykazała, że ilość komórek zawierających lipofuscyny była większa w warstwach II i IV. Znaczny spadek ilości neuronów zaobserwowano w warstwach II i IV w korze mózgowej autystów (18). Większe lipofuscyny ujawniono również u osób z zespołem Retta (19).

Siatkówka, wirtualne przedłużenie mózgu, jest bardzo wrażliwa na stres oksydacyjny. Im większy jest ten stres, tym większą peroksydację lipidów w siatkówce zaobserwowano u modeli zwierzęcych (20). W autyzmie, odbiegające od normy retinogramy ze spłaszczonymi falami B (21-22) sugerują zniszczenie siatkówki wywołane przez oksydację. Reakcja siatkówki na antyoksydanty u autystów nie została przebadana.

Dane implikujące większą oksydację cząsteczek w autyzmie podsumowane są w tabeli 1.

Tabela 1. Cząsteczki podlegające oksydacji u dzieci z autyzmem w porównaniu do grup kontrolnych.

Wynik odbiegający od normy                                  Pozycja w bibliografii

kwas tiobarbiturowy w czerwonej krwince                          (5)

peroksydy lipidowe w osoczu                                                    (6)

izoprostany w moczu                                                                    (7)

lipofuscyny w korze mózgowej                                                (18)

retinogramy poza normą                                                           (21-22)

Niebezpośrednie dowody stresu oksydacyjnego w autyzmie

Niebezpośrednie dowody większego stresu oksydacyjnego w autyzmie to: 1) niski poziom enzymów przeciwutleniających i glutationu, 2) niższy poziom przeciwutleniających składników odżywczych, 3) wyższy poziom metali ciężkich i toksyn, 4) wyższa oksydaza ksantynowa  i poziom cytokin oraz 5) większa produkcja tlenku azotu, toksycznego wolnego rodnika.

Niższe poziomy enzymów przeciwutleniających i glutationu w autyzmie (tabela 2) mogą brać się ze zmniejszonej produkcji albo z nadmiernego wykorzystywania i powodują większą wrażliwość na oksydanty. Niższy poziom przeciwutleniających składników odżywczych (tabela 3) może brać się ze zmniejszonej podaży lub absorpcji i/lub większego zużycia w wyniku oksydacji. W literaturze naukowej udokumentowano zwiększoną oksydację cząsteczek w różnych stanach niedoboru składników odżywczych organizmu (29).

 

Tabela 2. Niższe poziomy enzymów przeciwutleniających i glutationu u dzieci z autyzmem w porównaniu do grup kontrolnych.

Wynik niższy u autystów                                         Pozycja w bibliografii

GSHPx w czerwonej krwince                                               (23-24)

GSHPx w osoczu                                                                       (24)

SOD w czerwonej krwince                                                    (24)

SOD w płytkach krwi                                                              (23)

Katalaza w czerwonej krwince                                             (5)

Całkowity glutation w osoczu                                             (25)

GSH/GSSG w osoczu                                                               (25)

Tabela 3. Niższy poziom przeciwutleniających składników odżywczych u dzieci z autyzmem w porównaniu do grup kontrolnych.

Składnik odżywczy                                                  Pozycja w bibliografii

Witaminy C, E i A w osoczu                                                      (26)

Poziom B6 (P5P) w czerwonej krwince                                (27)

Aktywność B6 (EGOT) w czerwonej krwince                     (26)

Poziom magnezu w czerwonej krwince                                (26)

Poziom selenu w czerwonej krwince                                    (26)

Poziom cynku w osoczu                                                            (28)

Poziom cynku w czerwonej krwince                                     (26)

Poziomy składników odżywczych odzwierciedlają status glutationu i enzymów przeciwutleniających. Dobrze znany jest efekt podawania witamin C i E na wzrost produkcji glutationu. Niedobór witaminy B6 jest powiązany z niższą peroksydazą glutationową (GSHPx) i reduktazą glutationową (30). Wszystkie formy GSHPx zawierają selen i istnieje silny związek między niskim poziomem selenu we krwi a aktywnością GSHPx (31).

Toksyny organiczne (33-40) i metale ciężkie (35) to silne utleniacze. Mogą kumulować się (tabela 4) z uwagi na upośledzoną detoksyfikację, z czym mamy do czynienia w autyzmie (41). Toksyny na różny sposób powodują utlenianie komórek. Toksyny organiczne i insektycydy stymulują syntazę tlenku azotu (NOS) (42). Miedź katalizuje produkcję wolnych rodników, szczególnie gdy nie wystarczający jest poziom katalazy (32). Rtęć zwiększa stres oksydacyjny blokując produkcję energii w mitochondriach i zmniejszając poziom glutationu.

Krążące cytokiny (40) i oksydaza ksantynowa (XO) (5) są podwyższone w autyzmie i obie powodują produkcję wolnych rodników. XO pochodzi z oksydacji dehydrogenazy ksantynowej. Cytokiny i XO to powód i skutek stresu oksydacyjnego.

Tabela 4. Wyższy poziom utleniaczy u dzieci z autyzmem w porównaniu do grup kontrolnych.

Parametr                                                       Pozycja w bibliografii

Perchloretylen w osoczu                                                        (26)

Rtęć, ołów i arszenik w czerwonej krwince                     (26)

Rtęć w moczu                                                                              (35)

Miedź w osoczu                                                                          (36)

Azotyny i azotany w osoczu                                                 (37-38)

Azotyny i azotany w czerwonej krwince                         (39)

Krążące cytokiny                                                                      (40)

Oksydaza ksantynowa w czerwonej krwince                (5)

Wyższa produkcja wolnych rodników w autyzmie


Tlenek azotu (NO), który jest krótkotrwałą substancją, jest mierzony jako całkowita ilość azotynów i azotanów, które są stabilnymi pochodnymi tlenku azotu. W autyzmie poziom azotynów i azotanów w czerwonej krwince (39) i osoczu (37, 38) jest podwyższony, a poziom ich w osoczu koreluje z kwasem tiobarbiturowym (30). Nadmierna produkcja NO odgrywa rolę w innych zaburzeniach neurobehawioralnych, np. schizofrenii (43), chorobie Alzheimera, zespole Downa (44) i stwardnieniu rozsianym (45).

Nie wiadomo, czy nadmierna produkcja NO w autyzmie jest umiejscowiona w konkretnych organach czy tkankach. Jakiekolwiek komórki produkujące cytokiny mogą stymulować NO. W autyzmie najbardziej prawdopodobnym jest, że ma to miejsce w mózgu i przewodzie pokarmowym, oba te układy w autyzmie zwykle nie są w normie, a dominują objawy behawioralne i gastrologiczne.

Nadmierne NO w mózgu to poważna sprawa, gdyż zwiększa apoptozę (46), uszkadza barierę krew-mózg (47), zwiększa neurodegenerację (48) i demielinację (49). Takie mechanizmy mogą mieć wpływ na rozwój w autyzmie.

Zmniejszona aktywność receptorów wrażliwych na oksydację ma miejsce w mózgach autystów i może mieć związek z poziomem NO albo ogólnie z większym stresem oksydacyjnym. Zmniejszona jest aktywność receptorów cholinergicznych (50), a są one podatne na działanie NO (51). Receptory kwasu gamma-aminobutyrowego (GABA), generalnie podatne na stres oksydacyjny (52) są zmniejszone w hipokampach autystów (53). Jest prawdopodobnym, że polimorfizm GABA, powiązany z autyzmem, może doprowadzić do zwiększenia podatności tych receptorów na stres oksydacyjny (54).

W aktualnej literaturze wskazano, że u autystów występuje mniej komórek Purkinjego w móżdżku, mniejsze neurony w korze mózgowej i ciele migdałowatym (55). We wszystkich badaniach podkreślano utratę komórek Purkinjego (56). W hipokampie stwierdza się większe zagęszczenie i splątanie dendrytów (57). Nie wyjaśniono tych wyników badań. Nowoczesna technologia pozwoli zbadać i zlokalizować konkretne oksydacyjne biomarkery w mózgach autystów, co doprowadzi do możliwych wyjaśnień tych patologii.

Tabela 5. Problemy przewodu pokarmowego w podgrupach dzieci z autyzmem

Pararmetr                                                                 Podgrupa        Pozycja w bibliografii

Wysoka przepuszczalność jelita                     42%    asymptomatyczna                    (58)

Refluks                                                                      69%    objawy brzuszne                       (59)

Przewlekłe zapalenie śluzówki żołądka         42%    objawy brzuszne                     (59)

Przewlekłe zapalenie dwunastnicy                67%    objawy brzuszne                     (59)

Guzkowate rozrosty tkanki                             89%    regres, objawy pokarmowe    (60)

Kolka                                                                        88%    regres, objawy pokarmowe    (60)

Układ pokarmowy autystów jest w stanie zapalnym (tabela 5) i wydaje się, że jest powiązanie pomiędzy układem pokarmowym a NO, które intensyfikuje objawy. Ból, zatwardzenie lub biegunka, refluks (61) i zwiększona przepuszczalność jelit (58) są powszechne. Przewlekły stan zapalny może zaistnieć w różnych miejscach przewodu pokarmowego, przy czym przeważa stan zapalny krętnicy z adenopatią (60-62). . W innych stanach chorobowych, stan zapalny przewodu pokarmowego związany jest z produkcją NO. Azotyny i azotany w osoczu są podwyższone przy kolce dziecięcej (63). W przewlekłej biegunce, poziom azotynów i azotanów w moczu skorelowany jest z cieknącym jelitem (64). Prawdopodobnie jelita dzieci z autyzmem produkują więcej NO. Azotyny wiążą glutation (75).

NO jest potencjalnie antybakteryjne (65). Niektóre wirusy i bakterie prowokują zatem wzmożoną produkcję NO w jelitach (66) i mózgu (67). Niestety, duża ilość NO oksyduje też tkankę organizmu gospodarza (66, 68). Dlatego w jelitach nadmiar NO zwiększa stan zapalny i przepuszczalność(69). Młode jelito jest wyjątkowo podatne na szkody wyrządzone przez NO, w szczególności krętnica (70-71). Zbyt wiele NO może zniszczyć ochronę przeciwoksydacyjną, obniżając poziomy glutationu (72,73). Niski glutation zwiększa poziom NO (74).

Nadmiar NO prowadzi do zwiększonej produkcji peroksyazotynów (ONOO), który atakuje cząsteczki. ONOO tworzy się przez reakcję NO z nadtlenkiem i jest bardziej reaktywne niż tworzące go substancje. Atakuje głównie, co ma związek z patofizjologią autyzmu: grupy tyrozynowe (np. syntazę glutaminową i reduktazę glutationową), grupy sulfhydrylowe, dysmutazę nadtlenkową (SOD), neurofilamenty, ceruloplazminę, receptory membran, kanały jonowe, G-proteiny i metioninę. ONOO powoduje niedobór antyoksydantów, oksyduje lipidy i niszczy DNA (31, 76).

NO jest zbyt słabe i nie nadaje się do dłuższego transportu. Ale hipotetycznie nadmiar NO w tkankach może powodować szkodę w innych miejscach organizmu poprzez krążące azotyny i azotany. Na przykład eksperymentalne wstrzyknięcie azotynów uszkadza barierę krew-mózg (77). Wyższe poziomy azotynów w autyzmie mogą wiązać ze sobą przewlekły stan zapalny jelit i uszkodzenie mózgu. W ten sposób uszkodzone jelito może negatywnie wpływać na mózg.

Albo odwrotnie, odległa produkcja NO może zwiększać poziomy produktów NO, a w konsekwencji prowadzić do wyższego poziomu NO w jelitach i stanu zapalnego jelit (78-79). Azotyny i azotany są selektywnie usuwane z obiegu przez jelita (80, 81). Flora jelit przekształca azotyny i azotany w NO przez redukcję enzymatyczną (82, 83), która przebiega w środowiskach o niskim stężeniu tlenu (84), jak w jelicie. NO wyprodukowane w odległym miejscu krąży jako S-nitrosohemoglobina a wytwarzanie z tej proteiny NO w jelitach jest możliwe dzięki niskiemu stężeniu tlenu i obecności sulfidów produkowanych przez niektóre bakterie (78). Nadmierna produkcja NO mająca miejsce gdziekolwiek w organizmie może również przyczyniać się do stanu zapalnego jelit.

Podatność mózgu i bariery krew-mózg na stres oksydacyjny

Mózg jest podatny na stres oksydacyjny z powodu wysokiego zapotrzebowania na energię, dużą ilość lipidów, żelaza i podatnych na oksydację katecholamin i niższe poziomy endogenicznych przeciwutleniaczy (85, 86). Bariera krew-mózg jest również podatna na uszkodzenia oksydacyjne (87). Kliniczne i laboratoryjne odkrycia sugerują istnienie przepuszczalnej bariery krew-mózg w autyzmie (tabela 6).

Tabela 6. Przepuszczalna bariera krew-mózg w autyzmie?

Wskazówki i predyspozycje                                               Pozycja w bibliografii

Wysoki poziom przeciwciał wobec protein mózgu                           (88-91)

Zaburzenia snu                                                                                                 (59, 92)

Kumulacja limfocytów przy naczyniach krwionośnych                 (38)

Wysoki poziom NO/siarczynów                                                              (37-39)

Niski cynk                                                                                                        (26, 28)

Wysoki poziom krążących cytokin                                                     (40)

Wysokie obciążenie metalami ciężkimi                                             (26, 35)

Zmiany behawioralne przy leczeniu glutationem to również wskazówka przepuszczalnej bariery krew-mózg przy autyzmie. U zdrowych zwierząt z nieprzepuszczalną barierą, nie jest możliwa penetracja jej przez glutation. Lekarze donoszą jednak o poprawie zachowania u niektórych dzieci leczonych glutationem (93), sugerując bezpośredni efekt na układ nerwowy.

U zwierząt eksperymentalne uszkodzenie oksydacyjne bariery krew-mózg powodowało uszkodzenie siatkówki (94, 95). W autyzmie często mają miejsce problemy z zasypianiem albo z wybudzaniem się w nocy (92), co sugeruje możliwość dysfunkcji siatkówki. Specyficzna natura zaburzeń nagłych ruchów gałek ocznych (REM) u autystów jest podobna do takich, które dotyczą innych chorób neurodegeneracyjnych (96). Oprócz faktu, iż melatonina jest skuteczna w leczeniu zaburzeń snu u autystów (97), skutki innych antyoksydantów na zaburzenia snu u autystów nie  były przedmiotem badań.

Obserwacje laboratoryjne sugerują przepuszczalną barierę krew-mózg w autyzmie. Kumulacja limfocytów przy naczyniach krwionośnych została ujawniona u trzech z siedmiu autystów (38), choć nie jest to objaw specyficzny. Wysokie markery autoimmunologiczne przeciwko proteinom układu nerwowego w autyzmie (88-91) sugerują nienormalną reakcję układu odpornościowego na mózg przez przeciekającą barierę krew-mózg.

Autoimmunologiczna reakcja na antygeny mózgu może być wzmożona przez tworzenie się neoepitopów, co ma miejsce przez oksydacyjne zmiany w proteinach (98). Gdy dojdzie do ich wytworzenia, mechanizmy autoimmunologiczne i oksydacyjne w mózgu autystów mogą nawzajem się wzmacniać, gdyż produkcja NO jest znacznie zwiększona przy chorobach autoimmunologicznych centralnego układu nerwowego (67).

Objawy autystyczne są związane u zwierząt z przepuszczalną barierą krew-mózg. Wyższe poziomy krążących cytokin (99), metali ciężkich (100), NO (101) i siarczynów (102) u zwierząt prowadzą do przepuszczalności bariery krew-mózg. Niski poziom cynku u autystów (27, 29) może również mieć znaczenie. Cynk w dostatecznych stężeniach chroni barierę krew-mózg przed uszkodzeniem (101) a niedobór cynku zwiększa jej przepuszczalność, w szczególności w połączeniu ze stresem oksydacyjnym (103).

Co ciekawe, wstępne dane dowodzą, iż istnieje przerost Gram-ujemnych bakterii tlenowych w okolicach gardła i odbytu (104). Te organizmy produkują endotoksyny odpowiedzialne za uszkodzenia bariery krew-mózg.

Niezbędne są dalsze badania bariery krew-mózg u autystów. Bardzo czuły rezonans magnetyczny wykazuje miejsca, w których bariera krew-mózg przecieka (105-106) a skanowanie mikroskopem elektronowym jasno pokazuje uszkodzenia tej bariery, włącznie z  zgrubieniami światła jelita, wakuolizacją komórek śródbłonka, ciałami inkluzyjnymi i nekrozą, choć takie zmiany mogą być rzadkie (100).

Większy stres oksydacyjny i układ pokarmowy


Badania nad niedokrwieniem i reperfuzją wykazują, że układ pokarmowy jest bardzo wrażliwy na uszkodzenia oksydacyjne (31,107). Trawione toksyny (peroksydowane tłuszcze, elektrofiliczne zanieczyszczenia w żywności) i metabolity bakterii i grzybów przewodu pokarmowego to duże obciążenie oksydacyjne dla układu pokarmowego (108). Wystarczające ilości GSHPx (aby zredukować peroksydację), GST (aby zredukować elektrofile) i GSH (aby wspomóc działanie GSHPx i GST) chronią układ pokarmowy przed oksydacją.

Jak wcześniej wskazano zapalenie krętnicy i adenopatia są bardzo częste u dzieci autystycznych, u których występują objawy gastroenterologiczne. Krętnica jest wyjątkowo podatna na uszkodzenia oksydacyjne. U zwierząt GST jest 36 razy niższe w krętnicy niż w jelitach (109). Podwójne uszkodzenie genów odpowiedzialnych za gastroenterologiczne GSHPx skutkuje zapaleniem śluzówki krętnicy, a nie innych części przewodu pokarmowego (110). W zapaleniu jelit, ekspresja NOS jest najbardziej intensywna w krętnicy i jest ona też najbardziej podatna na stres oksydacyjny spowodowany przez NO (111).

Nadmiar NO z dużym prawdopodobieństwem odpowiada za symptomy gastroenterologiczne u autystów (zobacz tabelę 7). NO rozkłada mucynę, która chroni jelito przed podrażnieniami (108). Nadmiar NO zwiększa przepuszczalność jelit (112), która przeważa u autystów (58).

 

Tabela 7. Odmienności układu pokarmowego u autystów prawdopodobnie spowodowane częściowo przez nadmiar NO

Odmienności w autyzmie                               Pozycja w bibliografii

Stan zapalny                                                                        (66)(68)(70)(71)

Zwiększona przepuszczalność jelit                            (69)

Słabe napięcie zwieraczy                                              (113)

Słabe skurcze woreczka żółciowego                         (105)

Powolne trawienie                                                           (70)

W nadmiarze NO powoduje rozluźnienie zwieraczy (113) a dwie trzecie dzieci z autyzmem, u których występują objawy gastroenterologiczne dotyka refluks (59). Nadmiar NO ogranicza skurcze woreczka żółciowego (114), co może odpowiadać za jaśniejszy kolor stolców zaobserwowany przez lekarzy i rodziców wielu dzieci z autyzmem. Słaby przepływ żółci ma wpływ na gorsze odżywienie i ogranicza dostarczanie ochronnego GSH do śluzówki jelit.

Nadmiar NO powoduje także powolne trawienie (70). Wiele dzieci z autyzmem cierpi na zatwardzenia. Możliwe, że złe wchłanianie i przerosty flory bakteryjnej powodują tendencję do zatwardzeń u jeszcze większej ilości dzieci z autyzmem.

Stres oksydacyjny, niska produkcja energii i ekscytotoksyczność

Stres oksydacyjny, niska produkcja energii i ekscytotoksyczność są powiązane ze sobą. Na przykład produkujące energię mitochondria są podatne na uszkodzenia oksydacyjne (86, 115-120) a uszkodzone mitochondria wpuszczają więcej oksydantów (121-123). Poza tym niewystarczająca produkcja energii uzasadnia predyspozycje do aktywacji receptorów pobudzających, zmniejszoną obronę przed wewnątrzkomórkowym wapniem, zwiększoną oksydację i apoptozę (86, 124).

Nadmierna stymulacja receptorów pobudzających skutkuje uszkodzeniem oksydacyjnym układu nerwowego (125, 126), a większy poziom stresu oksydacyjnego zwiększa wydzielanie glutaminianu i powoduje dalej idącą stymulację tych receptorów (127, 128). Anatomia komórkowa koreluje z tą zależnością: receptory glutaminianu i NOS w mózgu i jelitach (129) istnieją blisko siebie.

Jak widać, zwiększony stres oksydacyjny w autyzmie implikuje możliwe problemy w produkcji energii i ekscytotoksyczności

Upośledzona produkcja energii w autyzmie

Rezonans magnetyczny wykazał zmniejszone poziomy ATP w mózgach autystów (130). Wyższy poziom mleczanów (131-132), wyższy pirogronian (133), wyższy amoniak i niższa karnityna (134) są charakterystyczne dla autystów, chociaż nie wszystkie dzieci z autyzmem mają niższe parametry. Różnice te sugerują dysfunkcje mitochondrialne w autyzmie, a odmienności mitochondrialne zostały wykazane w opisach przypadków osób z autyzmem (135-136).

Nadmierny NO w autyzmie może upośledzać produkcję energii, bezpośrednio albo przez ONOO. Nadmiar NO redukuje fosforylację oksydacyjną, obniża ATP i zwiększa poziom mleczanów (137). NO bezpośrednio ogranicza kompleks IV, powodując wyciekanie nadtlenków i ograniczenie GSHPx (3). ONOO selektywnie uszkadza kompleksy I i III (138). NO dezaktywuje koenzym A (CoA), zabierając mitochondriom tę cenną „walutę energetyczną” (78).

Wskaźniki eksytotoksyczności w autyzmie


Wyższy poziom zewnątrzkomórkowego glutaminianu w mózgu związany jest z ekscytotoksycznością, w szczególności gdy zaburzony jest metabolizm energetyczny (139). Dekarboksylaza glutaminiowa (GAD) przekształca glutaminian w GABA, która zmniejsza ekscytotoksyczność. Zmniejszenie GAD w mózgu umożliwia ekscytotoksyczność, zwiększając poziom glutaminianu i zmniejszając GABA.

Istnieje hipoteza, że w autyzmie jest niedobór GAD. Ilość GAD w mózgach autystów badanych pośmiertnie była obniżona o połowę (140). Pomiary te są zbieżne z wynikami. GAD w czerwonych krwinkach jest niższy u autystów (141), GAD (142), syntetaza glutaminiowa (143), transporter glutaminowy (144) i receptory GABA (9) są podatne na stres oksydacyjny (52).

Czy jest to efekt czy przyczyna większego stresu oksydacyjnego w autyzmie, zwiększona ekscytotoksyczność to rozsądna hipoteza i przedmiot zainteresowania klinicystów. Ekscytotoksyczność może zostać zwiększona przez doustne przyjmowanie ekscytotoksyn (145). Autor publikacji popiera innych lekarzy, doradzając pacjentom z autyzmem unikania ekscytotoksycznych polepszaczy smaku jak glutaminian sodu czy aspartam w pożywieniu i napojach.

Upośledzony układ cholinergiczny w autyzmie

 

Wyniki laboratoryjne i obserwacje kliniczne sugerują znaczne deficyty cholinergiczne u autystów. Aktywność receptorów cholinergicznych jest niższa w korze mózgowej autystów (50). Leczenie agonistami cholinergicznymi (146-147) albo prekursorami acetylcholiny (148) poprawia zachowanie u autystów.

Reakcja na bethanecol, specyficznego agonistę cholinergicznych receptorów muskarynowych, uzasadnia twierdzenie o upośledzeniu układu muskarynowego w autyzmie. Doustna dawka bethanecolu (2,5-12,5 mg) normalizuje zwiększone źrenice, poprawia perystaltykę jelit, reguluje sen i zachowanie u wielu dzieci z autyzmem. Czasami duża poprawa wiąże się juz z pierwszą dawką bethanecolu (146), autor publikacji potwierdza tę obserwację.

Neuroradiologia pokazuje zmniejszony przepływ krwi w mózgu przy autyzmie (149-150), co pogarsza się z wiekiem (151) i zwężenie naczyń krwionośnych w okolicach receptorów muskarynowych (152-153). Możliwe wytłumaczenie tak nagłej reakcji na bethanecol to nagła poprawa krążenia. Bethanecol może stymulować łatwo dostępne receptory muskarynowe w naczyniach krwionośnych i powodować dokrwienie mózgu. Tę hipotezę łatwo będzie zbadać.

Zaburzenia muskarynowe w autyzmie mogę generować większy stres oksydacyjny. Eksperymenty wykazały, że sygnały muskarynowe chronią komórki przed stresem oksydacyjny i apoptozą (154). Ilość receptorów muskarynowych zmniejsza się przy stresie oksydacyjnym (155).

Receptory muskarynowe są wrażliwe na toksyczne działanie NO (156) i bardziej niż inne typy receptorów, są wrażliwe na hamujące działanie ONOO (157) i innych oksydantów (158). Jak wskazano wcześniej, nadmiar NO w autyzmie może tłumić CoA. Poza rolą tego koenzymu w produkcji energii, jest on niezbędnym prekursorem acetylcholiny, cholinergicznego neuroprzekaźnika.

Niewystarczająca ilość CoA powoduje, że neurony cholinergiczne są wrażliwsze na różne toksyny, w tym nadmierne NO (51). Niskie CoA odgrywa znaczącą rolę w innych encefalopatiach (54).

Antyoksydacyjne składniki odżywcze w leczeniu autyzmu

Wysokie dawki witaminy C

Przeprowadzono podwójnie „ślepą”, z wykorzystaniem placebo, eksperymentalną próbę podawania 8 g na 70 kg masy ciała dziennie doustnej witaminy C w 2-3 podzielonych dawkach u dzieci autystycznych umieszczonych w ośrodkach (159). Niektórym z dzieci przed próbą podawano dawki do 4 g witaminy C. Próba obejmowała trzy dziesięciotygodniowe okresy. W drugiej i trzeciej fazie próby połowa dzieci otrzymywała najpierw placebo a potem witaminę C. Druga połowa – najpierw witaminę C a potem placebo.

Po każdym okresie przeprowadzano badania psychometryczne. Całkowity wynik na skali Ritvo-Freemana, która bada 47 zachowań społecznych, emocjonalnych, sensorycznych i językowych wykazał poprawę u grupy, która przeszła z placebo do witaminy C i pogorszenie w grupie, która z witaminy C przeszła do placebo (P=0.02).

Trzepotanie, machanie, bujanie się i kręcenie w szczególności uległo poprawie przy podawaniu witaminy C i u tych, którzy wyjątkowo zareagowali na to leczenie, była to poprawa „oczywista”, jak wskazali badacze. Nie zanotowano efektów ubocznych poza rozluźnieniem stolca, co może ograniczać ilość spożywanej przez dzieci witaminy C.

Witamina C to silny antyoksydant. To sugeruje – ale nie dowodzi – mechanizmu antyoksydacyjnego przy efekcie terapeutycznym. Efekty antyoksydacyjne witaminy C wydają się pasować do mechanizmów spotykanych w autyzmie. Witamina C zapewnia dobrą ochronę przed NO i ONOO (31). Witamina C chroni neurony przed neurotoksycznością glutaminianu (160-161). Witamina C blokuje hamowanie transportu glutaminianu przez NO (162), co ma miejsce głównie w obecności miedzi (163), która jest często podwyższona w krwi autystów (28).

Karnozyna

Karnozyna, naturalnie występujący aminokwas znajdujący się w dużych stężeniach w mózgu, jest silnym antyoksydantem i chroni neurony (164-166). „Podwójnie ślepa”, próba z wykorzystaniem placebo, trwająca 8 tygodni i polegajaca na przyjmowaniu 400 mg karnozyny, doustnie i dwa razy dziennie dowiodła znacznej poprawie u dzieci autystycznych, w porównaniu z placebo. Badania psychometryczne dowiodły poprawy w słownictwie (P=0.01), socjalizacji (P=0.01), komunikacji (P=0.03) i zachowaniu (P=0.04) (167). Efekty uboczne były zróżnicowane – sporadyczna hiperaktywność ustawała przy zmniejszeniu dawki, a żadne dziecko nie musiało przerwać próby z powodu efektów ubocznych.

Możliwe mechanizmy fizjologiczne działania karnozyny na autystów to jej prewencyjne działanie przed toksycznością NO (168), wiązanie się z wolnymi rodnikami i reakcyjnymi wodorotlenkami i możliwość wiązania się z metalami jak np. miedź (169). Kompleks miedź-karnozyna ma działanie antyoksydacyjne, podobne do SOD, co wykazano w badaniach in vitro (170).

Witamina B6

Wszystkie hipotezy związane z autyzmem powinny uwzględniać bardzo skuteczną próbę z podawaniem wysokich dawek witaminy B6, przeprowadzoną przez Bernarda Rimlanda. Wiele kontrolowanych prób wykazało, że witamina ta w powiązaniu z magnezem, poprawia zachowanie u wielu dzieci z autyzmem (148, 171-172). Poziomy B6 w osoczu są zwykle w normie, ale aktywność B6 przebadana dzięki panelowi EGOT, była znacząco niższa u grupy dzieci z autyzmem niz w grupie kontrolnej (26).

Kinaza pirydoksalu, która konwertuje B6 do jej aktywnej formy pirydoksal-5-fosfatu (P-5-P) może również działać słabiej u autystów. Wstępne badania sugerują bardzo słabe wiązanie się kinazy pirydoksalu w czerwonych krwinkach autystów, co odzwierciedla wysoki współczynnik Km (stałą Michaeli’ego) (26). Aktywność P5P we krwi jest poniżej normy u 40% dzieci z autyzmem (27).

Upośledzenie kinazy pirydoksalu u autystów jest niewyjaśnione. Niższy poziom cynku (26, 28) i status energetyczny w autyzmie to dobre wyjaśnienie tego fenomenu, gdyż kinaza pirydoksalu wymaga dla swojej aktywacji uwolnienia cynku z metalotioneiny, co jest zależne od ATP (173). Należy też rozważyć działanie czynników hamujących. Najsilniejsze z nich to grupy węglowe, które są egzogenicznymi związkami chemicznymi, takimi jak hydrazyna stosowana jako paliwo rakietowe (174). Są one potencjalnymi czynnikami hamującymi kinazę pirydoksalu. Powstają z oksydacyjnej zmiany lipidów w organizmie, protein i cukrów i są znacznie podwyższone w stanach chorobowych związanych z nadmiarem NO (22).

Podczas, gdy przyczyna słabej funkcji B6 w autyzmie nie jest wyjaśniona, możemy być pewni, że wpływ na to ma oksydacja. Nawet niewielki niedobór B6 ma związek z niższym GSHPx i aktywnością reduktazy glutationowej, zmniejszonym stężeniem glutationy i wyższym stopniem peroksydacji lipidów (30).

Niedobór B6 powoduje zaburzenia mitochondrialne i są one związane ze zwiększonym stresem oksydacyjnym (175-176). P5P jest niezbędne dla syntezy kluczowych składników mitochondrialnych: kryształów żelazo-siarka (dla kompleksu I, II ,III) i hemu (dla kompleksu IV( (177) oraz koenzymu Q10 (178). Badania wykazały, że P5P chroni neurony przed stresem oksydacyjnym, przez zwiększoną produkcję ATP i wykorzystywanie nadmiernego glutaminianu (179).

Obniżona funkcja B6 obniża prób ekscytotoksyczności. P5P jest niezbędny do powstania GAD, którego upośledzenie może spowodować nadmierna aktywację receptorów glutaminiowych, NO i stres oksydacyjny (180). P5P chroni GAD, który jest wrażliwy na uszkodzenia oksydacyjne (142), przed dezaktywacja (181) . P5P chroni też GSHPx w przewodzie pokarmowym przez formowanie kompleksów (182). Co można przewidzieć, wprowadzenie P5P do organizmu zwierząt zwiększa aktywność GAD w mózgu (183).

Z tych powodów pacjenci z autyzmem mogą odnotować poprawę przez duże dawki witaminy B6 poprzez zwiększenie produkcji energii, zmniejszenie ekscytotoksyczności, zwiększenie GADA i redukcję stresu oksydacyjnego. Leczenie B6 uzupełnia również naturalne jej niedobory spowodowane przez nadmierne oksydanty. B6 są bardzo podatne na uszkodzenia przez oksydanty takie jak wodorotlenek (OH) i dwutlenek (O2) (184-186). Oksydacyjne uszkodzenie B6 ma wpływ na liczne enzymy i neuroprzekaźniki u autystów.

Magnez

W eksperymentach na zwierzętach niedobór magnezu zwiększał NO (187), peroksydy lipidowe (188) i obniżał antyoksydanty w osoczu (189). Niższy poziom magnezu wyraźnie sprzyja oksydacji. Suplementacja magnezem obniża stres oksydacyjny w eksperymentach na zwierzętach z wysokim poziomem stresu oksydacyjnego (190).

Jako grupa dzieci z autyzmem mają niższy poziom magnezu w czerwonych krwinkach (26). Podwójnie ślepe próby wykazały poprawę behawioralną u dzieci, którym podawano wysokie dawki B6 i magnezu ale nie było poprawy, gdy podawano wyłącznie magnez albo B6 (191). Ten synergizm może mieć ważną funkcję. Na przykład zależna od B6 kinaza, która ma wpływ na rożne funkcje muskaryczne i GABA-nergiczne  wymaga zarówno B6 jak i magnezu.

Magnez chroni też przed stresem oksydacyjnym dzięki funkcjom nie związanym z B6/

Produkcja NADPH w celu redukcji glutationu wymaga magnezu. Syntaza ATP, która katalizuje produkcję energii poprzez fosforylację oksydacyjną, jest wrażliwa na magnez (192). W mózgu magnez blokuje nadmierne podrażnienie receptorów ekscytotoksycznych modulując kanały wapniowe (193).

Cynk

Niższy poziom cynku u autystów został potwierdzony licznymi badaniami. Zawartość cynku w czerwonej krwince, bardzo wrażliwy wskaźnik niedoboru cynku, jest wyraźnie niższy u autystów (26) a w indywidualnych przypadkach może być tak niski jak połowa najniższej wartości granicznej dla grupy kontrolnej (194). Cynk w osoczu jest poniżej normy u 40% dzieci z autyzmem (28).

Niski poziom cynku to wyższe ryzyko stresu oksydacyjnego. U zwierząt dieta uboga w cynk zmniejsza całkowity poziom glutationu, witaminy E, GST, GSHPx i SOD, a zwiększa ilość peroksydów lipidowych i wolnych rodników w tkankach, mitochondriach i membranach komórkowych (195-198). U starszych osób suplementacja cynkiem zmniejsza ilość peroksydów lipidowych (197). U diabetyków z retinopatią suplementacja cynkiem zwiększa poziom GSHPx i zmniejsza poziom peroksydów lipidowych (200).

Cynk ma wpływ na układ pokarmowy. Niedobór cynku u zwierząt zwiększa NOS w układzie pokarmowym i podatność na infekcje gastrologiczne (201). Z drugiej strony suplementacja cynkiem zmniejsza lipoksydację układu pokarmowego (202) i zmniejsza przepuszczalność jelit (203).

Klinicyści coraz częściej doceniają cynk jako stały suplement w leczeniu autyzmu. William Walsh, który zebrał dane o cynku i miedzi wśród ponad 3.500 dzieci z autyzmem w Pfeiffer Treatmen Center stwierdził, że wysokie dawki cynku (2-3 mg/kg wagi ciała dziennie jako dobrze wchłaniany pikolinian cynku) są niezbędne dla znormalizowania poziomów cynku i pozytywnej reakcji klinicznej (204).

Okresowe mierzenie cynku w osoczu jest wykorzystywane po to, aby upewnić się, że nie przekroczył on norm laboratoryjnych. W dniu badania nie podaje się cynku, aby nie zaburzyć wyniku. Suplementacja cynkiem obniża poziom miedzi. Bada się zatem poziom miedzi w osoczu, aby uniknąć niedoboru (205).

Nadmiar miedzi jest ewidentny w przypadku autyzmu. Wyższy poziom miedzi w osoczu (36), niższa ceruloplazmina (6) i wyższy poziom niezwiązanej miedzi w osoczu (205) to częste wyniki u dzieci z autyzmem. Miedź, szczególnie niezwiązana, jest prooksydacyjna. Suplementowanie jej jest rzadko niezbędne w autyzmie i nawet małe dawki miedzi mogą mieć niekorzystne efekty behawioralne (205).

Wyższy stosunek miedzi do cynku w osoczu (u autystów wynosi 1.63, a w grupie kontrolnej 1.15, P<0.0001) (36), jest w znaczący sposób powiązany ze stresem oksydacyjnym w chorobach neurodegeneracyjnych (206). Suplementacja cynkiem normalizuje stosunek miedź/cynk (205).

Wysokie dawki cynku mogą obniżyć poziom manganu. Dawki manganu podawane oddzielnie z cynkiem w proporcji 5 mg manganu na 30 mg cynku przynoszą korzyść, należy również monitorować ilość manganu w serum aby uniknąć nadmiaru (205).

Funkcja antyoksydacyjna cynku jest nie do przecenienia. Jest wiele ważnych mechanizmów:

- cynk chroni grupy –SH przez oksydacją – np. chroni kluczowy enzym antyoksydacyjny GSHPx (195). Pierwszym rezultatem niedoboru cynku to utrata grup –SH przez membrany i w konsekwencji ich osłabienie (207)

- cynk współzawodniczy z prooksydacyjnymi metalami jak miedź i żelazo  i zapobiega katalizowanej przez metale produkcji wolnych rodników (200). Enzymy zawierające miedź są podatne na autooksydację, czemu zapobiega cynk (198). Oksydacja membran spowodowana przez miedź jest również uniemożliwiona przez cynk (208)

- cynk to niezbędny składnik miedziowo-cynkowego SOD, kluczowego enzymu antyoksydacyjnego. Nawet niewielki niedobór cynku u ludzi zmniejsza aktywność SOD (209). Gdy brak cynku SOD staje się prooksydacytjny, katalizując biomolekularny atak ONOO (148). SOD bez cynku jest neurotoksyczne (210).

- cynk indukuje syntezę metalotioneiny (MT) (211), skutecznego pogromcy wolnych rodników (w tym ONOO) (212) i sekwestranta miedzi i innych metali ciężkich (213, 214). U zwierząt wysokie dawki cynku powodują wyższe poziomy MT w układzie pokarmowym (215). Średni niedobór cynku u zwierząt, kiedy negatywne efekty zdrowotne nie są zwykle jeszcze jawne, związany jest ze znaczną redukcją MT w siatkówce oka (213).

MT zwykle wzrasta jako reakcja obronna na stres oksydacyjny, ale zmniejsza się wówczas gdy jest niedobór cynku (214).

MT blokuje toksyczność miedzi ale ten efekt ochronny nie działa przy nadmiarze NP., który wyciąga miedź z MT, powodując peroksydację lipidów i apoptozę (46). W mózgu MTIII, czynnik ograniczający wzrost neuronów, jest szczególnie wrażliwy na usuwanie miedzi przez oksydanty (216). Taki mechanizm może być związany z większym rozmiarem mózgu u dzieci z autyzmem (204).

- cynk wspiera fizjologiczną blokadę receptorów glutaminianowych (139), zmniejszając ekscytotoksyczność

Różne biocząsteczki są chronione przed oksydacją przez cynk. Tworząc kompleksy z fosfolipidami (217) cynk blokuje oksydację membran tłuszczowych (209). Cynk blokuje peroksydację wielonasyconych tłuszczy nie połączonych z membranami (218). Cynk generalnie hamuje oksydację enzymów i innych protein (198), w tym tych z funkcjonalnymi grupami –SH podatnych na łagodne stany oksydacyjne: Na, K-ATPaza, CA-ATPaza, akwaporyna, kanały wapniowe, kanały NMDA-wapń (207).

Hipotetycznie stres oksydacyjny może zmniejszyć retencję cynku. Na poziomie cząsteczkowym oksydanty (w tym NO) wyrzucają cynk z protein, łącznie z MT (197, 216, 219, 220). Potrzeba badań aby określić, czy ten fenomen rozciąga się na zmniejszoną retencję cynku w całym organizmie w warunkach większego stresu oksydacyjnego. Schizofrenicy mają zmniejszone wydalanie cynku z moczem w odpowiedzi na wysokie dawki B6 (221), co może mieć związek z antyoksydacyjnymi efektami B6.

Selen

            Średni poziom selenu w czerwonej krwince jest niższy u dzieci z autyzmem (26) i może to mieć związek z niższymi poziomami GSHPx (23-24). Jak wcześniej wskazano, aktywność GSHPx odpowiada obniżonym poziomom selenu (31). Lekarze często podają autystom doustnie selen w dawce 50-300 mcg dziennie.

GSHPx jest nie do zastąpienia w zadaniu chronienia organizmu przed oksydacją, w szczególności w ochronie mitochondriów, które nie zawierają katalazy chroniącej przed peroksydami (222). Dodatkowo, GSHPx zapewnia ochronę przed organicznymi wodoroperoksydami, które podtrzymują niszczącą reakcję łańcuchową lipoksydacji (85, 222).

Niższa aktywność GSHPx przy niedoborze selenu związana jest z uszkodzeniami peroksydacyjnymi i dysfunkcją mitochondriów (29). Fizjologiczny efekt niedoboru selenu może zostać częściowo zrekompensowany dawkami witaminy E. (31)

GSHPx jest wrażliwy na dezaktywację przez miedź (182) i rtęć (223). Ekspozycja na rtęć skutkuje zmniejszoną aktywnością GSHPx i zwiększoną peroksydacją lipidową (224). U zwierząt GSHPx jest chronione suplementacją P5P (223) i cynku (225).

Mniejsza aktywność GSHPx w autyzmie umożliwia intensywniejszą peroksydację lipidową membran, która upośledza działanie receptorów i enzymów, prawdopodobnie z powodu zmian dostosowawczych i zmienionych wiązań (226). Peroksydacja lipidowa ogranicza odbiór receptorów muskarynowych, adrenergicznych, serotonicznhych i insulinowych, jak również Na,K-ATPazę i syntezę glutaminową (227).

Glutation w leczeniu autyzmu

W jednym z badań dożylne podawanie glutationu poprawiło stan pacjentów z chorobą Parkinsona (105). Podobnie, dożylny glutation poprawia zachowanie wielu dzieci z autyzmem, włącznie z zahamowaniem licznych stereotypowych zachowań, jak np. trzepotania rękami. Rzadko pojawiają się reakcje związane z histaminami (katar, kaszel łzawienie z oczu) (93).

Doustne GSH, w dawce do 30 mg/kg wagi ciała dziennie w kilku dawkach pomogło niektórym dzieciom z mukowiscydozą, która jest stanem oksydacyjnym (126). Autor uważa, że podobne dawki doustnego GSH pomogły kilku dzieciom z autyzmem. Odwrotna do zamierzonej reakcja na doustne GSH wystąpiła u dzieci z niskim poziomem cynku w osoczu. Ta reakcja mogła być skutkiem nagłej indukcji metalotioneiny przez GSH przy czasowym niedoborze cynku (228).

Doustne GSH jest dobrze przyswajalne. U zwierząt poziom GSH w osoczu podwaja się w ciągu 2 godzin od dużej dawki doustnej, głównie z powodu absorpcji nienaruszonego GSH (229). Zwiększone poziomy GSH w organach zwierzęcych można przypisać absorpcji nhienaruszonego GSH (230). U zdrowych osób doustna dawka GSH 15 mg/kg zwiększa poziom GSH w osoczu od 2 do 5 razy (229).

Potrzeba GSH w celu zaleczenia śluzówki układu pokarmowego może przekraczać nawet te dawki (229), co można przewidywać u autystów. Śluzówka wykorzystuje GSH z układu pokarmowego (231-232) i osocza (231) aby radzić sobie z oksydacją. Przy normalnej fizjologii wydzielanie GSH z żółcią odzwierciedla dużą część całkowitej produkcji GSH, a żółć regularnie obmywa całą śluzówkę jelita wydzielanym GSH.

Poważne uszkodzenie jelita cienkiego i grubego, z opuchlizną i degeneracją tkanki to efekt niedoboru GSH w jednym z eksperymentów; można temu zapobiec podając doustne GSH które jest powiązane ze zwiększonym GSH w śluzówce (233). U zwierząt poziom GSH w śluzówce podnosi się w nagły sposób po doustnym podaniu GSH, jednak w mniejszym stopniu w krętnicy (234). Doustne GSH może obniżyć poziom stresu oksydacyjnego w jelitach autystów.

Zauważono też silne właściwości antywirusowe GSH w badaniach in vitro (235).

Oksydacja w nowych kierunkach terapii

Podskórne zastrzyki witaminy B12 w formie metylkobalaminy w ilości 1250-7500 mcg co tydzień albo i codziennie znacznie poprawiają zachowanie dzieci z autyzmem (236). Jeden z pośredników B12 – kobalamina – jest bardzo wrażliwa na uszkodzenia oksydacyjne (237), a zatem skutkiem zwiększonego stresu oksydacyjnego może być funkcjonalny niedobór B12.

Zwiększenie NO i azotynów w autyzmie wysyła B12 ostrzegawczy sygnał. Pośrednia forma B12 reaguje w szczególny sposób z NO. (238-240) a azotyny dezaktywują metylkobalaminę (241). NO wiąże B12 i upośledza funkcje enzymatyczne, np. fizjologiczne stężenie NO w studiach in vivo hamuje syntezę metioninową (242). Duże dawki B12 może odwrócić ten fizjologiczny efekt nadmiaru NO (243).

Doustne podawanie kwasu folinowego zwiększa poziom glutationu i stosunek GSH do GSSG u autystów (25), w ten sposób powstaje kwestia funkcjonalnego poziomu kwasu folinowego u autystów. 5-MTHF jest bardzo podatny na oksydację (241, 244) i jego degradacja jest intensywniejsza im większy jest stres oksydacyjny (245). Niedobór kwasu folinowego (który może być zwiększony przez niedobór B12) zmniejsza poziomy ATP i zwiększa ekscytotoksyczność (246).

Suplementacja aminokwasami może być użyteczna wśród autystów. Poziomy cysteiny w osoczu były o wiele niższe u 286 niesuplementowanych dzieci autystycznych (236). Cysteina jest produktem pochodzącym z metioniny i zapewnia trzecią cząsteczkę w glutatione i metalotioneinie.

Doustna n-acetylp-cysteina (NAC) jako źródło cysteiny jest dobrze tolerowana przez dzieci z autyzmem, nie jest tolerowane podawanie cysteiny. Dożylny NAC (150-600 mg NAC + 1000-2000 mg witaminy C + 1 ml dwuwęglany sodu) poprawił zachowanie u niektórych dzieci (236).

Pfeiffer Treatment Center jest zwolennikiem dużych dawek cynku z właściwym suplementem doustnym (247), który zawiera aminokwasy tworzące MT. Wstępne dane wskazują na to, że ta tak zwana formuła „Metallothionein Promotion” zwiększa poziomy MT (37). Niektórzy rodzice potwierdzają poprawę u dzieci z autyzmem po intensywnej ekspozycji na naturalne światło słoneczne. Promieniowanie ultrafioletowe powoduje nagłe wydzielanie metalotioneiny (248), a zatem może przynieść korzyść przy wystarczającym poziomie cynku. (…)

Dieta bezkazeinowa i bezglutenowa poprawia zachowanie dzieci z autyzmem, prawdopodobnie przez redukcję skutków nadmiaru opioidów (251). Wysoki poziom peptydów z kazeiny i glutenu odnotowano w moczu autystów (252), prawdopodobnie z powodu oksydacji enzymu niezbędnego do całkowitego trawienia kazeiny i glutenu (253). Dodatkowo oksydacja wzmacnia wiązania opioidowe a GSH je osłabia (254).

Suplementacja kwasami tłuszczowymi przynosi korzyści autystów (255). Niższe koncentracje nienasyconych kwasów w osoczu (256) i membranach czerwonych krwinek (8, 257) sugerują oksydacyjne wydalanie tych kluczowych składników budowy membran i prekursorów prostaglandyn. Wydalanie kwasów omega-3 i omega-6 jest charakterystyczne dla schizofrenii i ma związek ze zwiększoną ilością peroksydów lipidowych (258).

Kwas EPA jest niższy w membranach czerwonych krwinek dzieci z autyzmem, a w grupie dotkniętej regresem jest niższy poziom kwasu arachidonowego (8). Olej z ryb, bogaty w EPA tłumi produkcję NO i innych wolnych rodników (30, 259) i zwiększa aktywność GST i mitochondrailnego SOD (259). Poziomy NO i peroksydów lipidowych w mózgu są niższe u zwierząt suplementowanych olejem z ryb (260).

Podawanie oleju z ryb zwierzętom z niedoborem B6 powoduje zwiększenie peroksydacji lipidowej (261). Zaleca się w autyzmie wcześniejsze podawanie witaminy B6 i innych antyoksydantów aby zapobiec tworzeniu się toksycznych peroksydów lipidowych.

Ciągłe podawanie oleju z ryb dzieciom autystycznym skutkuje znacznym obniżeniem się poziomu DGLA w membranie czerwonej krwinki (8). DGLA to prekursor dla prostaglandyny-1, która wzmacnia ścianki jelita i odporność. W związku z tym dzieci, którym podawany jest olej z ryb powinny dostawać równoważącą go dawkę oleju z wiesiołka zawierającego GLA – prekursor DGLA.

Po naładowaniu antyoksydantami dzieci dobrze tolerują dawkę 3 gramów oleju z ryb i 1 grama oleju z wiesiołka (262). Optymalne dawki różnią się w zależności od okresu podawania i potrzeb jednostki.

Laboratoryjne określenie poziomu stresu oksydacyjnego

Wykorzystanie markerów oksydacji w diagnostyce autystów to temat nowy. Różne badania krwi, moczu, stolca i wydychanego powietrza (263) mogą być użyteczne w określaniu optymalnych dawek i kombinacji składników odżywczych oraz innych interwencji.

Niektóre możliwości diagnostyczne dotyczą poziomu peroksydów lipidowych, 4-hydroksynonenalu (4-HNE), malondialdehydu (MDA), izoprostanów, nitrotyrozyny, oksydowanych kwasów nukleinowych, zaawansowanych produktów końcowych glikacji, apoptozy komórkowej, stężenia antyoksydantów i składników odżywczych, poziomu azotynów i azotanów, zdolności enzymów do wiązania. Dziesięciokrotnie wyższe poziomy neopteryny (264), wskaźnika nadmiernej syntezy NO (76) sugerują przydatność tego badania.

W obszarze badawczych mózg i jelita autystów powinny być diagnozowane pod kątem specyficznych markerów oksydacyjnych. Konwencjonalne badanie tkanki mózgowej autystów może nie wykryć utraty neuronów z powodu apoptozy, wskaźnika stresu oksydacyjnego (265), gdyż bardzo szybko organizm usuwa komórki poddane apoptozie (266).

Wskazówki na przyszłość

W tym artykule podkreślono dane i pomysły sugerujące, że większy stres oksydacyjny w autyzmie może być istotny w ekspresji objawów autystycznych i być może w patogenezie autyzmu. Jeżeli okaże się to ważnym czynnikiem przy badaniu autyzmu, na znaczeniu zyska też właściwe odżywianie autystów (267), gdyż jest to droga do modulowania stresu oksydacyjnego.

Na pewno, aby zapobiec rozwojowi autyzmu musimy zmienić pewne szkodliwe nawyki. Konsumpcja wolnych rodników w pożywieniu smażonym w olejach wielonasyconych (268) musi zostać ograniczone. Wchłanianie ekscytotoksycznych polepszaczy smaku, chlor, azotyny i miedź w wodzie – również należy poddać ponownej ocenie. Prooksydacyjne (269, 271) i antyoksydacyjne (272, 275) działanie leków musi zostać bardziej zasygnalizowane.

Stres oksydacyjny można leczyć, jego wpływ może zacząć się już w życiu płodowym. Trzeba oszacować, jak oksydacja wpływa na ciążę i jak zmienia rozwój dziecka. Np. niedobór cynku u matki powoduje oksydacyjne uszkodzenie DNA u noworodków małp (276). Wszechobecne polepszacze smaku i ekscytotoksyny, glutaminian sodu – przechodzą przez łożysko i powodują neurotoksyczność u płodów gryzoni (277).

Wyższe NO stwierdzone w autyzmie może dostarczyć inspiracji do wyjaśnienia etiologii, rozwoju i kierunków leczenia autyzmu. Infekcje wirusowe mogą zwiększyć produkcję NO w mózgu i innych tkankach, a zatem wyższa produkcja NO w autyzmie sprawa, że tym bardziej trzeba badać autystów na przeciwciała wirusowe.

Wyższe NO w autyzmie może spowodować skupienie uwagi na antyoksydantach niszczących NO. Witamina C dobrze zwalcza NO (278), jak również melatonina i kwas moczowy. Melatonina niszczy zarówno NO jak i ONOO (279). Doskonale niweluje stres oksydacyjny w mózgu i układzie pokarmowym (280-281), zwiększa aktywność GSHPx (282) i skutecznie leczy zaburzenia snu (97).

Kwas moczowyto 60% całkowitej ilości antyoksydantów w osoczu (283). Skutecznie wiąże niektóre metale, a w szczególności niszczy NO i ONOO (284). Podawanie doustnej inozyny, prekursora kwasu moczowego może dać dobry rezultat przy stwardnieniu rozsianym (45) i w autyzmie.

Badanie i poprawianie funkcji mitochondrialnych aby zwiększyć produkcję energii powinno mieć wysoki priorytet w leczeniu autyzmu. Acetyl-L-karnityna i kwas alfa-liponowy zwiększają funkcję mitochondriów i redukują stres oksydacyjny u zwierząt (119). Doustne podawanie L-karnityny, metabolitu mitochondriów, poprawia zachowanie u dzieci z zespołem Retta (285) i w trakcie są badania nad skutkami podawania L-karnityny autystom.

Jedno z centrów uniwersyteckich stosuje leczenie pacjentów cierpiących na choroby mitochondrialne kombinacją koenzymu O10, witaminy E i witamin z grupy B (186). Koenzym Q10 również podawany oddzielne to ciekawa interwencja w autyzmie. Wzmaga produkcję ATP przenosząc elektrony i protony w łańcuchu elektronowym i chroni mitochondria przed oksydantami (287). Witamina B3 jest niezbędna do produkcji energii przez mitochondria i skuteczna w leczeniu schizofrenii (288) ale nie poświęca się jej wiele uwagi w autyzmie.

Kliniczne znaczenie podatności enzymów, receptorów, protein G i witamin na stres oksydacyjny jest niezbadane (tabela 8). Glukoza-6-fosfatodehydrogenaza (G-6-PD), która odgrywa ważną rolę w redukcji GSH, jest tylko jedną z wielu podatnych na oksydację substancji, istotną dla autystów.

Tabela 8. Podatność na degenerację oksydacyjną lub spowodowaną przez azot

Enzym albo czynnik                                                 Pozycja w bibliografii

Dekarboksylaza glutaminowa                         (142)

Transportery glutaminianu                                         (144)

Syntetaza glutaminianowi                                          (143), (227)

Kanały GABA                                                                    (289)

Witamery B6                                                              (184-186)

Pirydoksylkinaza                                                        (174)

Enzymy zależne od B6                                               (290)

Tetrahydrofolate                                                        (241), (244)

Syntaza metioninowa                                                 (291)

Witamery B12                                                              (237-241)

Glukoza-6-fosfatodehydrogenaza (G-6-PD)              (292)

Koenzym A                                                                (78)

Alfa-KGDHC                                                            (31), (250-251)

Na,K-ATPaza, kanały wapniowe, akwaporyna         (207)(227)

Katalaza                                                                               (293)

Peroksydaza glutationowa                                                (182)

Podsumowanie

Dane wykazują istnienie dużego stresu oksydacyjnego w autyzmie. Obserwacje kliniczne reakcji na antyoksydanty sugerują, że stres oksydacyjny jest ważny w ekspresji objawów autystycznych. Powstaje pytanie, czy jest on bardzo istotny z punktu widzenia jego mechanizmu.

Próby podawania antyoksydantów z mierzeniem biomarkerów oksydacyjnych, mogą pomóc w naświetleniu kwestii istotności mechanizmu oksydacyjnego. Podczas oczekiwania na wyniki tych badań, lekarze i rodzice podają dzieciom bezpieczne dawki składników odżywczych – lepiej wcześniej niż później. Byłoby przydatnym określanie wysokości tych dawek na podstawie laboratoryjnych wyników stresu oksydacyjnego.

Wstępne dane o lipofuscynie są bardzo ważne i powinno się jak najszybciej wykonać dalsze badania w tym kierunku. Analiza lipofuscyn może doprowadzić do ustalenia specyficznej toksyny albo etiologii infekcji. Jest to przynajmniej silna wskazówka, że neurodegeneracja w autyzmie może być zmieniona przez wpływ oksydacyjny.
W tym kontekście przewlekły niedobór witaminy E u dzieci może pomóc nam zrozumieć potencjalne efekty nadmiernego stresu oksydacyjnego na rozwój. Niedobór witaminy E to zaburzenie neurologiczne, które jest skutkiem słabej ochrony antyoksydacyjnej od urodzenia (294, 295). Występuje odkładanie się lipofuscyn (294, 296) i objawy neurologiczne – zaburzenia chodu, dziwne ruchy gałek ocznych – w wieku 18-24 miesięcy (294) podobnie jak przy regresie autystycznym.

Poza tym analogiami, witamina E ma konkretne przełożenie na funkcjonowanie autystów i zdrowych dzieci. Neurologiczne komplikacje niedoboru witaminy E istnieją u pacjentów z niedoborami immunologicznymi i enteropatią, pacjentom tym zaleca się monitorowanie poziomu witaminy E (297). Profil immunologiczny w autyzmie przypomina niedobory immunologiczne (296) i poza dyskusją pozostaje kwestia enteropatii. Wstępne dane sugerują niższe poziomy witaminy E w osoczu u dzieci z autyzmem (26). Potrzeba więcej danych na ten temat łącznie z badaniem funkcjonalnego poziomu przez hemolizę czerwonej krwinki.

Co optymistyczne, uszkodzenia oksydacyjne są przynajmniej częściowo odwracalne. Dezaktywacja enzymów jest odwrócona przez podanie wystarczających dawek antyoksydantów (174). Nawet elementy strukturalne jak cytoszkielet mogą zostać odnowione przez GSH (299).

Jeśli nauczymy się, że stres oksydacyjny to ważny mechanizm w autyzmie, wówczas nasze poszukiwanie podłoża genetycznego i środowiskowego będzie bardziej ukierunkowane. Z analizy uszkodzeń oksydacyjnych nasza nauka będzie mogła szybciej określić przyczyny, leczenie i sposoby prewencji autyzmu.

Odra a zaburzenia rozwojowe u dzieci

Guzkowate rozrosty tkanki odcinka krętniczego, niespecyficzna kolka a całościowe zaburzenia rozwojowe u dzieci.  

A.J. Wakefield, S. H. Murch, A. Anthony, J. Linnel, D. M. Casson, M. Malik. M. Berelovitz, A. P. Dhillon, M. A. Thomson, P. Harvey, A. Valentine, S. E. Davies, J. A. Walker Smith

Lancet 1998/351, s. 637-41

Wprowadzenie

Zaobserwowaliśmy kilkanaście dzieci, które, po okresie normalnego rozwoju, utraciły nabyte umiejętności, w tym komunikację. Wszystkie miały również objawy zaburzeń układu pokarmowego, w tym bóle brzucha, biegunkę, wzdęcia, w kilku przypadkach – nietolerancje pokarmowe. Opisaliśmy cechy tych dzieci.

Pacjenci i metody

12 dzieci zostało skierowanych do oddziału gastroenterologii dziecięcej. Pacjenci cierpieli na całościowe zaburzenia rozwoju z utratą nabytych umiejętności i badaliśmy objawy ich zaburzeń układu pokarmowego (biegunka, ból brzucha, wzdęcia, nietolerancje pokarmowe). Wszystkie dzieci zostały przyjęte na oddział na jeden tydzień, towarzyszyli im rodzice.

Badania kliniczne

Przeanalizowaliśmy historie, łącznie ze szczegółami dotyczącymi szczepień i chorób wirusowych, i dokonaliśmy oceny dzieci. W 11 przypadkach relacje odebrane zostały przez starszego stażem lekarza (senior clinician). Diagnozy neurologiczne i psychiatryczne przeprowadzili lekarze-konsultanci. Historie rozwoju dziecka zawierały ocenę stanu dziecka dokonaną przez rodziców, lekarzy medycyny ogólnej i health visitors. Czworo z dzieci nie przeszło diagnozy psychiatrycznej w szpitalu, były profesjonalnie zdiagnozowane w innych placówkach i te diagnozy potraktowano jako bazę dla oceny zaburzeń behawioralnych.
Po przygotowaniu jelita przeprowadzono ileokolonoskopię pod narkozą lekami midazolam i pethifdine. Pobrano i zamrożono w formalinie próbki z końca jelita krętego, okrężnicy i odbytu. Procedura została nagrana kamerą i zrobiono zdjęcia, porównano je z poprzednimi zdjęciami z kolonoskopii wykonanych u dzieci (cztery kolonoskopie u dzieci bez owrzodzenia, a trzy wykonano u dzieci z owrzodzeniami). W poprzednio wykonanych kolonoskopiach lekarze stwierdzili normalny stan jelita krętego. W niektórych przypadkach wykonano kontrolną radiografię.
Również pod narkozą wykonano rezonans magnetyczny mózgu, EEG (łącznie ze stymulacjami wizualnymi i słuchowymi) i nakłucie lędźwiowe.

Testy laboratoryjne

Zmierzono funkcje tarczycy, poziom nasyconych kwasów tłuszczowych we krwi i płyn mózgowo-rdzeniowy po to, aby wykluczyć znane dziecięce choroby neurodegeneracyjne. Zbadano w losowych próbkach moczu u 8 z 12 dzieci poziom kwasu metylmalonowego i porównano go z grupą kontrolną 14 pacjentów o podobnym wieku i płci. Porównano te poziomy za pomocą two-sample t test. Kreatynina w moczu została zmierzona rutynową metodą spektrofotometryczną.
Dzieci zostały przebadane na poziom przeciwciał przeciwko autoantygenowi antyendomysialnemu IgA-EmA i chłopców przebadano na kruchy X, o ile nie było to robione wcześniej. Próbki kału poddano posiewowi na Campylobacter spp, Salmonella spp, and Shigella spp i przebadano mikroskopowo na obecność pasożytów. Surowica została przebadana na obecność przeciwciał Yersinia enterocolitica

Histologia

Umieszczone w formalinie próbki jelita krętego i okrężnicy zostały poddane badaniom przez patologa. Pięć próbek pochodzących od pacjentów z normalnymi wynikami zostało uzyskanych w celu utworzenia grupy kontrolnej. Wszystkie  tkanki zostały przebadane przez trzech innych niezależnych patologów klinicznych i eksperymentalnych.

Zgoda pacjentów i aspekt etyczny

Badania zostały zatwierdzone przez Komitet Etycznych Praktyk szpitala i rodzice udzielili na nie zgody.

Wyniki badań

Żadne z dzieci nie miało neurologicznych zaburzeń, skany MRI, EEG i profile z płynu mózgowo-rdzeniowego były w normie, wykluczono kruchy X. Historia rozwoju pokazała, że w początkowej fazie wszystkie dzieci rozwijały się w normie za wyjątkiem jedynej dziewczynki, która rozwijała się wolniej od starszej siostry. U dziewczynki ujawniono zwężenie aorty, które chirurgicznie usunięto gdy miała 14 miesięcy. Po operacji nastąpił okres nagłego szybkiego rozwoju, dziewczynka nauczyła się mówić, umiejętność tę potem utraciła. Jedno z dzieci było przez rok pod obserwacją z powodu szerokiej fałdy nosowej, ale w wieku 1 roku zarzucono obserwację z powodu normalnego rozwoju.
U ośmiorga dzieci problemy behawioralne miały związek, według rodziców albo lekarzy dzieci, ze szczepieniem MMR. Pięciu miało wczesną negatywną reakcję na szczepienie (gorączka, wysypka, majaczenie, w trzech przypadkach drgawki). W tych przypadkach średni okres trwania od szczepienia do pierwszych objawów behawioralnych to 6,3 dnia (od 1 do 14 dni). Rodzice byli mniej zorientowani co do wystąpienia objawów zaburzeń przewodu pokarmowego gdyż dzieci nie były odpieluchowane i/lub zaburzenia behawioralne spowodowały, że dzieci nie umiały zakomunikować objawów.
Jedno z dzieci zostało zaszczepione w wieku 15 miesięcy, po czym jego rozwój uległ spowolnieniu (co potwierdzili niezależni lekarze). Wówczas nie dostrzeżono związku tego stanu ze szczepieniem. W wieku 4,5 roku dziecko otrzymało drugą dawkę MMR. Po tym dniu matka zaobserwowała uderzający regres w jego zachowaniu, który połączyła ze szczepieniem. Inne dziecko otrzymało szczepienie MMR w wieku 16 miesięcy. W wieku 18 miesięcy rozpoczęło się u niego przewlekłe, odporne na antybiotyki zapalenie ucha środkowego i pierwsze objawy behawioralne, w tym brak zainteresowania rodzeństwem i zaniechanie zabawy.

Testy laboratoryjne

U wszystkich dzieci nie ujawniono przeciwciał przeciwko autoantygenowi antyendomysialnemu IgA-EmA ani też zwykłych patogenów układu pokarmowego. Poziom kwasy metylmalonowego w moczu był znacznie podwyższony, w porównaniu z grupą kontrolną.

Ustalenia endoskopijne

U wszystkich dzieci widoczne było jelito ślepe, u 10 z nich również jelito cienkie. U czterech dzieci stan jelita był normalny. Pozostała ósemka miała zaburzenia flory okrężnicy i odbytu, tj. ziarniniakowatość (granularity), utrata unaczynienia (loss of vascular pattern), rumień (patchy erythema), guzkowate rozrosty tkanki (lymphoid nodular hyperplasia) a w dwóch przypadkach owrzodzenie (aphthoid ulceration). W czterech przypadkach był objaw “czerwonej obręczy” wokół opuchniętego jelita ślepego, wczesne wskazanie na chorobę Crohna. Aż u 9 dzieci zaobserwowano guzkowate rozrosty tkanki , u dziesiątego – u którego jelito kręte nie było widoczne w endoskopii – potwierdziły to schorzenie badania za pomocą kontrastu barem. W grupie kontrolnej obraz jelita krętego był w normie (…)

Dyskusja

Opisaliśmy pewne prawidłowości zaburzeń układu pokarmowego u dzieci z zaburzeniami rozwoju. Zaburzenia behawioralne i pokarmowe mogły być przypadkowe, odzwierciedlające błąd statystyczny w doborze grupy pacjentów; jednakże jednorodność patologicznych zmian układu pokarmowego i fakt, iż poprzednie badania potwierdziły dysfunkcje układu pokarmowego u dzieci ze spektrum zaburzeń autystycznych, potwierdzają że ten związek jest realny i odzwierciedla ten unikalny proces chorobowy.
Pierwszym, który opisał związek między zaburzeniami behawioralnymi i celiakią był Asperger. Walker-Smith i jego współpracownicy odkryli niskie stężenia Alfa1-antytrypsyny (A1AT) u dzieci z autyzmem. D’Eufemia i współpracownicy zidentyfikowali zaburzenia z przepuszczalnością jelita u 43% dzieci autystycznych, które nie miały innych objawów gastrologicznych a zaburzeń tych nie było w grupach kontrolnych. Te badania, jak i nasze, łącznie z dowodami na anemię i brak IgA u niektórych dzieci, popierają hipotezę, że konsekwencjami dysfunkcjonalności lub zapalenia układu pokarmowego mogą być zmiany behawioralne u niektórych dzieci.
Teoria „nadmiaru opioidów” w autyzmie, wprowadzona przez Pankseppa i wsparta przez Reichelta oraz Shattocka zakłada, że autyzm jest wynikiem niedokładnego rozkładu i nadmiernego wchłaniania przez jelita peptydów z pożywienia takiego jak jęczmień, pszenica, żyto oraz kazeina z mleka i nabiału. Te peptydy mogą przynosić efekt opioidalny, bezpośrednio albo przez formowanie ligand z enzymami peptydowymi wymaganymi dla rozkładu endogenicznych opioidów istniejących w układzie nerwowym, co prowadzi do zaburzenia normalnej neuroregulacji i rozwoju mózgu.
Jednym z aspektów upośledzonych funkcji układu pokarmowego, które mogą zwiększyć przepuszczalność dla takich peptydów jest zaburzenie sulfotransferazy fenolowej (PST), opisane przez Waringa. Normalna matryca ścian jelita powstrzymuje komórki na poziomi molekularnym. Uszkodzenia tej matrycy i zwiększenie przepuszczalności jelita – cechy choroby zapalnej jelit – mogą spowodować zaburzenia układu pokarmowego i neuropsychiatryczne. Upośledzona sulfotranseraza i w konsekwencji również detoksykacja amin fenolowych (dopamina, tyramina, serotonina) mogą mieć również wpływ. Obecność zapalenia układu pokarmowego i brak zaburzeń neurologicznych u dzieci współistnieją z zewnętrznym wpływem na funkcje mózgu. Lucarelli zaobserwował, że po usunięciu antygenu z układu pokarmowego, dzieci osiągały wzrost rozwoju behawioralnego, sugerując że proces ten da się odwrócić.
Pomimo jednorodnych zmian w układzie pokarmowych, zmiany behawioralne u dzieci były bardziej różnorodne. W niektórych przypadkach regres był bardzo nagły, dzieci traciły wszystkie umiejętności komunikacyjne w przeciągu kilku tygodni, do miesiąca. Regres jest stały przy psychozach dezintegracyjnych (choroba Hellera), zwykle pojawia się kiedy normalnie rozwijające się dziecko okazuje nagłe uderzające zmiany w zachowaniu i regres rozwojowy, zwykle w połączeniu z zaburzeniami jelit lub woreczka żółciowego. Psychozy dezintegracyjne zwykle mają miejsce u dzieci po 2-3 latach normalnego rozwoju.
Psychozy dezintegracyjne bywają traktowane jako konsekwencja odry, choć w wielu przypadkach nie zdefiniowano takiego związku. Encefalopatia wirusowa może być podłożem dla zaburzeń autystycznych, zwykle gdy ma miejsce we wczesnym dzieciństwie. Wirus różyczki też kojarzony jest z autyzmem, a kombinacja wirusów odry, świnki i różyczki (a nie pojedyncza szczepionka na odrę) też jest kojarzona z tymi zaburzeniami. Fudenberg zauważył, że u 15 z 20 dzieci pierwsze symptomy miały miekjsce do tygodnia czasu po szczepieniu. Gupta również zauważył uderzający związek między szczepieniem MMR i objawami behawioralnymi u wszystkich dzieci, które badał w związku z autyzmem regresowym. Wirus odry i szczepienie na odrę są uważane za czynniki ryzyka w chorobie Cohna a przewlekłe zakażenie wirusowe odrą poszczepienne zostało stwierdzone u dzieci z żółtaczką autoimmunologiczną.
Nam nie udało się dowieść związku między szczepieniem MMR i opisanym wyżej syndromem. Dalsze badania wirologiczne mogą pomóc w rozwikłaniu tej kwestii.
Jeżeli jednak jest powiązanie między szczepieniem MMR a tym syndromem, można przewidywać znaczny wzrost zachorowań po wprowadzeniu tej szczepionki w 1988. Opublikowane wyniki nie są wystarczające dla stwierdzenia, czy istnieje powiązanie między wzrostem a szczepionką czy jest to zbieg okoliczności. Genetyczna predyspozycja do autyzmu jest sugerowana z powodu nadreprezentacji chłopców i większego prawdopodobieństwa choroby u bliźniąt jednojajowych niż dwujajowych. W kontekście podatności na infekcje , powiązanie genetyczne z autyzmem, zostało zbadane przez Warrena i współpracowników, który łączy te dwie kwestie w braku alleli w „genie  (C) 4B znajdującym się w regionie klasy III. Gen C4B jest kluczowy dla aktywacji ochrony przeciw infekcjom, jednostki z mutacjami homo- lub heterozygotycznymi mogą nie radzić sobie właściwie z wirusami.
Poziom kwasu metylmalonowego był podwyższony u większości dzieci, co ma związek brakiem witaminy B12. Chociaż jej poziom w surowicy był w normie, nie jest to dobry wskaźnik dla funkcjonalnego statusu B12. Wydalanie kwasu metylmalonowego jest zwiększone np. w chorobie Crohna, gdzie kobalamina wydalana w żółci nie jest z powrotem absorbowana. Podobny problem może dotyczyć dzieci z naszych badań. Witamina B12 jest kluczowa dla mielinizacji centralnego układu nerwowego, proces który ma miejsce do ukończenia 10 roku życia. Deficyt B12 może być również ważnym czynnikiem regresu rozwojowego.
Stwierdziliśmy chroniczne zapalenie jelita u dzieci, które może mieć związek z ich dysfunkcjami neuropsychiatrycznymi. W większości przypadków objawy wystąpiły po szczepieniu MMR. Konieczne są dalsze badania tego syndromu i jego możliwego związku ze szczepieniem.

Dodatek

Do 28.01 dalszych 40 pacjentów zostało przebadanych, 39 z nich dotyczył powyższy syndrom.

Rozrost grzybów Candida

Zakażenie grzybami Candida

 Grzyby te są niebezpieczne dla organizmu z wielu rożnych względów:

- produkują 79 toksyn, które niszczą ściany jelita, powodując tzw. cieknące jelito i stan zapalny – wówczas toksyny przedostają się do krwi i całego organizmu

- wśród tych toksyn znajdują się też silne neurotoksyny – jak formaldehyd czy acetylaldehyd, które upośledzają układ nerwowy

- upośledza układ odpornościowy

 

Przyczyny rozrostu grzybów:

- zatrucie metalami ciężkimi i innymi toksynami

- nadmierne użycie antybiotyków i innych leków

- dieta bogata w cukier, alkohol, przetworzoną żywność

 

Objawy rozrostu grzybów:

- niestrawność, wzdęcia, stan zapalny jelit, biegunka, zatwardzenie, nieświeży oddech, suchość w ustach, nalot na języku

- bezsenność, nerwowość, dezorientacja, niedecyzyjność, niski poziom energii, hiperaktywność

- trądzik, swędzenie w okolicach pośladków, egzemy, zapalenia paznokci

- częste oddawanie moczu, zatrzymywanie płynów w ciele, obrzęki

 

Co robić w przypadku rozrostu grzybów Candida:

  1. Stosować leki zabijające grzyba, powstrzymujące jego rozrost
  2. Stosować dietę przeciwgrzybiczną
  3. Oczyścić  ściany przewodu pokarmowego
  4. Odbudować ściany przewodu pokarmowego
  5. Odbudować równowagę bakterii i grzybów przewodu pokarmowego
  6. Unikać toksyn i alergenów

 

Ad. 1.

Do najczęściej stosowanych środków antygrzybicznych, dostępnych bez recepty należą: pau d’arco, propolis, gorzknik kanadyjski, echinacea, czosnek, kwas kaprylowy, ekstrakt z pestek grejpfruta, olejek oregano, uva ursi, Lauricidin®, olej kokosowy, saccharomyces boulardii albo enzymy takie jak Candex® czy Candidase®. Istnieją również leki na receptę, np. Nystatyna®, Flukonazol® czy Ketokonazol® . Biotyna nie jest środkiem wybijającym grzyby, ale jej brak pozwala na przejście drożdżaków w formę grzybów, w której są one trudniejsze do usunięcia. Głównym źródłem biotyny są „dobre” bakterie, więc warto ją suplementować.

Ad. 2

O diecie przeciwgrzybicznej więcej tutaj.

Ad. 3

Preparaty oczyszczające ściany przewodu pokarmowego to np. babka plesznik (psyllium) czy Enterosgel.

 

Ad. 4

Aby odbudować ściany przewodu pokarmowego stosować można glutaminę, glukozaminę, witaminę A, colostrum.

Ad. 5

Odbudowa flory bakteryjnej to priorytet przy zwalczaniu candidy. Suplementy probiotyczne to mieszanki szczepów korzystnych bakterii, w dużych ilościach (nawet do 500 mld organizmów). Docierają one do jelit i kolonizują je. Działanie probiotyków  jest zawsze korzystne na układ pokarmowy, jednak u dzieci z dysbiozą jelit, stosowane dawki powinny być wyższe, minimum 100 mld organizmów dziennie.

 

Rola nienasyconych kwasów tłuszczowych w diecie

 

Niezbędne kwasy tłuszczowe istnieją w membranach komórkowych w każdej komórce. Mózg dziecka w 20% składa się z tych kwasów. Mleko matki jest bardzo bogate w tego typu kwasy, nie zawierają ich sztuczne mieszanki. Dwie główne kategorie kwasów to omega-3 i omega-6. Omega-3 mają krótki okres przydatności do spożycia, są rzadko wykorzystywane w przemyśle spożywczym i w związku z tym ich poziom w organizmach ludzkich jest zwykle za niski. Niskie poziomy niezbędnych kwasów tłuszczowych stwierdza się przy wielu zaburzeniach psychicznych, jak również przy autyzmie (S. Vancassel et al., Plasma fatty acid levels in autistic children, Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2001 65:1-7. ; Bell et al. (2002) Abnormal fatty acid metabolism in autism and Asperger’s syndrome. In: Phospholipid Spectrum Disorder in Psychiatry and Neurology)

 

Dobrym źródłem kwasów tłuszczowych są ryby, jednak często zawierają one rtęć i inne toksyny, w szczególności duże ryby drapieżne. Dla dzieci bezpieczniejszy będzie tran dobrej jakości

 

Główne rodzaje kwasów omega-3 to EPA i DHA. Zalecane przez Autism Research Institute dawki tych kwasów to:

- 20-60 mg/kg kwasów omega-3 (u młodszych dzieci – bogatszych w DHA, u starszych – w EPA)

- ¼ tej ilości kwasów omega-6

 

Dobrym źródłem kwasów omega-3 jest również olej lniany, ale większość dzieci lepiej reaguje na rybi. Dobrym źródłem jest olej z wątroby dorsza, który zawiera też witaminy A  i D.

 

„Niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe (NNKT) kontroluję funkcję membran komórkowych, jak również są prekursorami cząsteczek (prostaglandyny, tromboksany, leukotrieny) regulujących funkcje układu immunologicznego, krzepnięcia krwi i innych układów. Nadmiar jednego NNKT w porównaniu z innymi może powodować zbyt duże albo zbyt niskie: stan zapalny, reakcje układu immunologicznego itp. Ilość przyjmowanych kwasów tłuszczowych może być regulowana dietą i suplementacją.

Najbardziej powszechnym problemem jest Prag kwasów omega-3 w porównaniu do omega-6. Może być to zwykle łatwo uregulowane przyjmowaniem 1-6 łyżeczek oleju lnianego dziennie. Po takiej 3-4 tygodniowej kuracji komórki krwi osiągają równowagę, ale  zajmuje wiele lat, aby do równowagi wróciły inne tkanki ciała. Pomaga w tym przyjmowanie większych dawek oleju lnianego, oprócz dawki podtrzymującej (1-6 łyżeczek dziennie). Ta zwiększona dawka to dla organizmu dobry początek procesu doprowadzenia kwasów tłuszczowych w tkankach ciała do równowagi. Polega na przyjęciu maksymalnie dużej ilości oleju lnianego przy jednoczesnym przyjmowaniu dawki podtrzymującej. Taka dawka to 8 uncji oleju lnianego plus jedna łyżeczka na każdy funt ciała powyżej Twojej idealnej wagi. Dla osób z nadwagą są to ogromne ilości oleju lnianego i może być niemożliwe aby przyjmować tak duże ilości oleju przez kilka miesięcy. Jedna łyżeczka oleju lnianego = pół uncji oleju lnianego = 14 jednogramowych kapsułek tego oleju.

Niektóre osoby nie przetwarzają kwasu linolenowego zwartego w oleju lnianym na EPA i DHA. Jeżeli suchość skóry nie poprawia się, występuje wysoki stan zapalny jak również symptomy neurologiczne, przyjmowanie innego rodzaju kwasu tłuszczowego doprowadzi do ustalenia, co jest tak naprawdę problemem. Jeżeli jest nim mnie przetwarzanie kwasu linolenowego zawartego w oleju lnianym na EPA i DHA, należy przyjmować duże ilości oleju z ryb (co zwykle ekonomicznie nie jest praktyczne), spożywać duże ilości makreli i łososia albo stosować podobne środki w celu aktywacji enzymów konwertujących. Jest to szeroko dyskutowane w pracach naukowych i na stronach internetowych.

Kiedy przyjmowany jest olej lniany, powinno się pić również 1-4 gramów oleju z ogórecznika, aby utrzymać równowagę kwasów omega-6 zawierających kwas gamma-linolenowy. Olej z ogórecznika jest najbardziej ekonomicznym źródłem tych kwasów.

Mięso, nabiał i owoce morza to główne źródło kwasu arachidonowego, zwiększającego stan zapalny, którego poziom można obniżyć wykluczając je z diety. Aby natychmiastowo obniżyć pozom stanu zapalnego w organizmie, należy ww. produkty całkowicie wykluczyć z diety przez miesiąc i przyjmować 10-30 gramów oleju z ryb podczas, gdy pochodzący z oleju lnianego kwas linolenowy będzie w tym czasie działał na krew i pozostałe tkanki. Inne działania antyalergiczne albo przeciwzapalne mogą być wprowadzane jednocześnie.

Acetylocholina zwiększa uwalnianie kwasu arachidonowego. Tiamina łagodnie antagonizuje receptory acetylocholiny. Niektóre z antydepresantów jak doxepin też mają charakter antycholinergiczny. Osoby z licznymi nadwrażliwościami na substancje chemiczne s zwykle wyjątkowo wrażliwe na acetylocholinę.

Kwas arachidonowy jest wytwarzany z kwasu linoleinowego (nie linolenowego) pochodzącego z diety. Pochodzi on z orzechów i licznych olejów roślinnych zawierających kwasy wielonienasycone.  Generalna zasada jest taka, że oleje z nasion zawierają omega-6 a oleje z traw – omega-3.

W przewodach pokarmowych bydła i owiec znajdują się mikroorganizmy, które uwodorniają kwasy tłuszczowe, przyjmowane przez te zwierzęta ze spożywanymi roślinami. Dlatego wołowina, jagnięcina i baranina zawierają tłuszcze wysoko nasycone, w większości w formie kwasu arachidonowego. Świnie i ptaki nie mają tak zbudowanego układu pokarmowego, więc w ich tłuszczach znajduje się więcej kwasów nienasyconych. Oznacza to również, że tłuszcz drobiowy, w szczególności smalec, może w trakcie podgrzewania wytwarzać peroksydy tłuszczowe, a ich spożycie powoduje chwilową aktywację układu immunologicznego, co dzieje się rzadziej przy spożywaniu masła albo tłuszczu z owcy. Wyjątkowy smak, który uzyskujemy smażąc na smalcu, zawdzięczamy właśnie peroksydom tłuszczowym i innym produktom pochodzącym z degradacji kwasów nienasyconych.

Jeżeli chcesz coś usmażyć, albo bardzo długo gotować, najlepiej stosować masło albo tłuszcz wołowy. Jeżeli chcesz w inny sposób zpożyć tłuszcz zwierzęcy, lepszą równowagę kwasów nienasyconych znajdziesz w tłuszczu drobiowym czy smalcu niż w tłuszczu wołowym, jagnięcym czy maśle. Czegokolwiek byś nie użył, na pewno będzie lepsze niż smażenie w oleju wielonasyconym.

Przyjmowanie oleju z ogórecznika (zawierającego kwas gamma-linolenowy i kwasy omega-6) zwiększa na okres kilku godzin produkcję prostaglandyny E1. To zwiększa też objętość moczu i może powodować uczucie ciepła i poczucie pewnego rodzaju wyobcowania. Można temu zapobiec, przyjmując razem z tym olejem ½-1 tabletki aspiryny.

Ostateczny produkt metabolizmu kwasu tłuszczowego omega-3, kwas dokozaheksaenowy (DHA) jest niezbędny dla budowy membran komórek mózgu i układu nerwowego. Długoterminowe przyjmowanie oleju lnianego powoli naprawia te membrany i poprawia funkcje neurologiczne.

Twój metabolizm wytwarza różne kwasy tłuszczowe z kwasów linoleinowego i linolenowego spożywanych w pożywieniu. Jeżeli masz wysoki poziom insuliny – np. poprzez spożywanie dużych ilości węglowodanów ale nie przyjmujesz chromu, będziesz wytwarzał mniej EPA – kwas tłuszczowy, który chroni przed krzepliwością krwi, zawałami i zmniejsza ciśnienie krwi i nadmierny stan zapalny. Jeśli masz podwyższony kortyzol, wytwarzasz więcej kwasu arachidonowego – tego kwasu, który powoduje zmniejszenie stanu zapalnego.”

 

dr Andrew Hall Cutler, „Amalgam Illness”

 

Korzystne dla układu pokarmowego bakterie

Probiotyki to suplementy diety zawierające korzystne bakterie, których zadaniem jest zasiedlenie jelita i poprawa równowagi mikrobiologicznej.  Zapobiegają rozrostowi niekorzystnych bakterii, zapewniają dobre trawienie, wzmacniają układ odpornościowy. Zwiększają kwasowość jelita i przez to hamują namnażanie się „złych” bakterii.

 

Prebiotyki to naturalnie występujące węglowodany, które nie mogą być strawione przez organizm ludzki i stanowią pożywkę dla probiotyków. Z tego powodu lekarze proponują podawanie jednoczesne probiotyków i prebiotyków, aby zwiększyć ilość dobrych bakterii w jelitach. Najpowszechniejszym prebiotykiem jest FOS (fruktooligosacharydy)

 

Rodzaje probiotyków:

 

  1. Bifidobacteria – bardzo powszechne w jelitach. Są to bakterie beztlenowe, Gram dodatnie. Nie formują zarodników, nie są mobilne. Są to bakterie kwasu mlekowego. Wyizolowano 30 szczepów tych bakterii m.in.: Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium thermophilum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis i Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium breve strain Yakult, Bifidobacterium breve RO7O, Bifidobacterium lactis Bb12, Bifidobacterium longum RO23, Bifidobacterium bifidum RO71, Bifidobacterium infantis RO33, Bifidobacterium longum BB536 and Bifidobacterium longum SBT-2928.

 

  1. Lactobacillus – pomagają w rozkładaniu pożywienia i wchłanianiu niezbędnych składników odżywczych. Są to bakterie beztlenowe Gram dodatnie. Nie formują zarodników. Są również zaklasyfikowane jako bakterie kwasu mlekowego. Wyizolowano 56 szczepów tych bakterii, m.in. Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus brevis, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus casei, Lactobacillus cellobiosus, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus curvatus, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus GG (Lactobacillus rhamnosus albo Lactobacillus casei podgatunek rhamnosus), Lactobacillus gasseri, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus plantarum i Lactobacillus salivarus. Lactobacillus plantarum 299v pochodzi z kwaśnej gleby. Lactobacillus plantarum jest ludzkiego pochodzenia. Inne szczepy Lactobacillus to: Lactobacillus acidophilus BG2FO4, Lactobacillus acidophilus INT-9, Lactobacillus plantarum ST31, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus johnsonii LA1, Lactobacillus acidophilus NCFB 1748, Lactobacillus casei Shirota, Lactobacillus acidophilus NCFM, Lactobacillus acidophilus DDS-1, Lactobacillus delbrueckii subspecies delbrueckii, Lactobacillus delbrueckii subspecies bulgaricus type 2038, Lactobacillus acidophilus SBT-2062, Lactobacillus brevis, Lactobacillus salivarius UCC 118 and Lactobacillus paracasei subsp paracasei F19.

 

  1. Lactococcus – są to bakterie beztlenowe Gram dodatnie. Są również zaklasyfikowane jako bakterie kwasu mlekowego. Odpowiedzialne są za zakwaszanie mleka. Do ich szczepów należą: Lactococcus lactis, Lactococcus lactis subspecies cremoris (Streptococcus cremoris), Lactococcus lactis subspecies lactis NCDO 712, Lactococcus lactis subspecies lactis NIAI 527, Lactococcus lactis subspecies lactis NIAI 1061, Lactococcus lactis subspecies lactis biovar diacetylactis NIAI 8 W and Lactococcus lactis subspecies lactis biovar diacetylactis ATCC 13675

 

  1. Saccharomyces – należą do rodziny drożdżaków. Głównym probiotycznym drożdżakiem jest Saccharomyces boulardii. Saccharomyces boulardii (Saccharomyces cerevisiae Hansen CBS 5296 lub S. boulardii). Wykorzystywany jest przy biegunkach przy używaniu antybiotyków.

 

  1. Streptococcus Thermophilus – to bakterie beztlenowe Gram dodatnie, bakterie kwasu mlekowego. Znajdują się w mleku i produktach mlecznych.

 

  1. Enterococcus to bakterie beztlenowe Gram dodatnie z rodziny Streptococcaceae. Enterococcus faecium SF68 to szczep stosowany przy leczeniu biegunki.

Działanie wybranych probiotyków

Lactobacillus plantarum 299v – poprawia stan pacjentów, u których stwierdzono zakażenia bakteryjne. Zapobiega przytwierdzaniu się patogenów do ściany jelita.

Lactobacillus casei  0 zwiększa poziom immunoglobuliny A (IgA) u dzieci z rotawirusem.

Saccharomyces boulardii zapobiega biegunce wywołanej antybiotykami, wydziela proteazę która niszczy egzotoksyny wytwarzane przez Clostridium difficile.

Lactobacillus rhamnosus GG i Bifidobacterium lactis Bb12 poprawiają stan dzieci z atopową egzemą.

Lactobacillus GG jest antyoksydantem, który niszczy wolne rodniki, hamuje peroksydację tłuszczy i chelatuje żelazo. Pozostałę sczzepy bakterii też są przeciwutleniaczami.

 

Dysbioza przewodu pokarmowego

Dysbioza jelit to taki stan organizmu, w którym występują znaczne odmienności w normalnej florze bakterii i grzybów zamieszkujących jelita. Jej stopień jest różny u różnych osób. U osób zdrowych jelita zasiedla kilkaset rożnych organizmów, które konkurują między sobą o miejsce w układzie pokarmowym. W sytuacji, gdy pojawi się jakiś czynnik faworyzujący jeden z gatunków organizmów – dochodzi do jego nadmiernego rozrostu. Czynnikiem takim może być np zmiana dietetyczna, aktywność układu odpornościowego, zażycie antybiotyków. Większość antybiotyków o szerokim spektrum (np. amoksycylina) zabijają niemal wszystkie bakterie Gram dodatnie i wiele Gram ujemnych – ale niektóre są w stanie przetrwać ten atak, np. clostridia.

Do objawów przerostu drożdżaków/grzybów należą: głupawki, budzenie się w nocy, czerwona obręcz na skórze wokół odbytu, zatwardzenia, nadmierne mruganie, obsesyjne dotykanie genitaliów, łaknienie na cukier, kręcenie się w kółko lub stanie na głowie. U różnych dzieci są różne objawy.

Do objawów przerostu „złych” bakterii (np. clostridii) należą: gazy, wzdęcia, rozwolnienie, lepki i cuchnący kał, bóle jelit, braki w składnikach odżywczych (też utrata wagi i zahamowanie wzrostu), agresja. Przerost taki może być spowodowany dużą ilością czynników – niskim pH przewodu pokarmowego, brakiem ruchów jelita cienkiego, stresem, złą dietą, używaniem antybiotyków, niedoborem enzymów trzustkowych i niedoczynnością tarczycy.

Leczenie dysbiozy przebiega dwutorowo – z jednej strony jest to wybijanie nadmiaru grzybów i „złych” bakterii i jednoczesne działanie na rzecz wzrostu „dobrych” bakterii. Do najczęściej stosowanych środków antygrzybicznych, dostępnych bez recepty należą: czosnek, kwas kaprylowy, ekstrakt z pestek grejpfruta, olejek oregano, uva ursi, Lauricidin®, olej kokosowy, saccharomyces boulardii albo enzymy takie jak Candex® czy Candidase®. Biotyna nie jest środkiem wybijającym grzyby, ale jej brak pozwala na przejście drożdżaków w formę grzybów, w której są one trudniejsze do usunięcia. Głównym źródłem biotyny są „dobre” bakterie, więc warto ją suplementować. Istnieją również leki na receptę, np. Nystatyna®, Flukonazol® czy Ketokonazol® .

Do najczęściej stosowanych środków przeciwbakteryjnych należą olejek oregano, ekstrakt z liści oliwy, Culturelle®, czosnek i odpowiednie antybiotyki.

UWAGA: usuwanie grzybów i bakterii powoduje dyskomfort fizyczny (reakcja Herxheimera, die-off) i nie należy czynić tego zbyt agresywnie.

Do suplementów poprawiających stan jelit i uszczelniających jelito należą:

- sok z aloesu, który działa też na zatwardzenia

- glukozamina

- witamina A

- niezbędne kwasy tłuszczowe omega-3

- glutamina w formie suplementu albo w wywarach mięsnych

Dysbioza jelit sprzyja zasiedlaniu ich przez pasożyty, a osłabiony układ immunologiczny nie jest w stanie ich zwalczać. Pasożyty odpowiadają często za dziwaczne i agresywne zachowania, częste w autyzmie. Do ich objawów należą: swędzenie odbytu, obgryzanie paznokci, wkładanie sobie do ust różnych przedmiotów i brudu, zgrzytanie zębami, bezsenność, trzepotanie rękami, wstrzymywanie stolca, załatwianie się poza toaletą, przewlekła biegunka, pogarszanie się stanu zdrowia podczas pełni, zachowania obsesyjno-kompulsywne, słaba tolerancja zmian, brak reakcji na terapie biomedyczne. Dr Hulda R. Clark jest zwolenniczką teorii, iż autyzm spowodowany jest pasożytami, bakteriami, wirusami i rtęcią, które przeszły w łonie matki przez łożysko do dziecka. W szczególności pasożyty – m.in. z gatunku Ascaris, Strongyloides, Trichinellasto potrafią dostać się do mózgu.

O badaniach naukowych potwierdzających związek między objawami autyzmu a dysbiozą jelit czytaj tu i tu.

 

Glutenomorfiny i kazomorfiny

Gluten to frakcja białka znajdująca się w pszenicy, życie, jęczmieniu, owsie i ich pochodnych. Kazeina to najważniejsze białko mleka o budowie cząsteczkowej podobnej do glutenu. Obie te substancje mogą być przyczyną alergii, a gluten dodatkowo – przyczyną celiaklii, w której ciało ludzkie wytwarza przeciwciała IgA i IgG przeciwko glutenowi.

Dodatkowo jednak już w latach osiemdziesiątych naukowcy zauważyli, że w moczu osób z autyzmem jest zwiększona ilość peptydów pochodząca z niedokładnego rozpadu glutenu i kazeiny. Proteiny składają się z aminokwasów i trawione są przez enzymy w układzie pokarmowym. Gdy występują problemy z trawieniem, proteiny nie są w pełni trawione do aminokwasów, a pozostają peptydy. Zaproponowano teorię, zgodnie z którą te właśnie peptydy mogą mieć wpływ na objawy autystyczne. Większość z nich wydalana jest z moczem, część – przez nieszczelne jelito i nieszczelną barierę krew-mózg – trafia do mózgu i zaburza przekazywanie informacji. Kazeina ulega rozpadowi do peptydu zwanego kazomorfiną, która – jak wskazuje nazwa – ma działanie podobne do opiatów. Podobnie działają gluteomorfiny (inaczej: gliadomorfiny), które powstają z niedokładnego rozpadu glutenu. Przenikanie tych opioidów przez jelita i docieranie ich do mózgu powoduje objawy ze spektrum autyzmu poprzez wpływanie przez opioidy na przekaźnictwo sygnałów nerwowych. W tym przypadku koniecznym staje się wprowadzenie diety bezglutenowej i bezmlecznej, którą można poprzedzić badaniem poziomu peptydów w moczu i testem w kierunku celiaklii.

Z badań Autism Research Institute na 150 dzieciach z autyzmem wynika nadto, że u 87% z nich stwierdzono alergię na gluten, a u 90% – na kazeinę. U 70 dzieci wprowadzono dietę bezglutenową i bezmleczną i ustalono, że w ciągu pierwszych trzech miesięcy znaczną poprawę zaobserwowano u 81% dzieci z tej grupy, poprawa utrzymywała się przez kolejny rok (źródło: Cade R, Privette M et al. “Autism and Schizophrenia: Intestinal Disorders” Nutr. Neurosci 3 (2000) 57-72. Published by Overseas Publishers Association, (OPA) N.V.)

 

 

 

Clostridium

 

Wiadomości lekarskie, 2009,LXII,2; 119-122

Spory bakterii Clostridium spp. w patomechanizmie autyzmu

Gayane Martirosian

Katedra i Zakład Mikrobiologii Lekarskiej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Katedra i Zakład Histologii i Embriologii Centrum Biostruktury Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Autyzm należy do schorzeń o niewyjaśnionej dotychczas etiologii, chociaż szereg hipotez na ten temat zostało już opisanych. Jedna z nich rozpatruje rolę spor bakterii z rodzaju Clostridium. Zarówno egzo-, jak i endogenne zakażenie sporami uważa się za możliwą przyczynę autyzmu: antybiotyki nie niszczą spór, które po zaprzestaniu antybiotykoterapii przechodzą w formy wegetatywne, produkujące neurotoksyny. W pracy przedstawiono dane literaturowe i hipotezy na temat roli układu pokarmowego i mikroflory jelitowej w patomechanizmie tej choroby.

WPROWADZENIE

Ostatnie ogólnokrajowe badania przeprowadzone w USA wykazują tendencję wzrostu przypadków autyzmu do liczby 1/175 dzieci w wieku szkolnym [1]. Dane literaturowe wskazują jednak, że oprócz czynników genetycznych także czynniki środowiskowe odgrywają bardzo ważną rolę w rozwoju tego schorzenia [2, 3]. Autyzm charakteryzuje się postępującymi behawioralnymi zaburzeniami, ujawniającymi się zazwyczaj we wczesnym dzieciństwie i utrzymującymi się również w wieku dojrzałym [4]. Według danych epidemiologicznych występuje u 10-20 na 10 000 dzieci, z czterokrotną przewagą u chłopców [5]. Chociaż u niektórych dzieci opisano anomalie chromosomalne (stwardnienie guzowate, zespół łamliwego chromosomu X i inne) lub zaburzenia metaboliczne, nie udało się dotychczas ustalić czynników etiologicznych tej choroby.

Bardzo ciekawe wyniki uzyskano w badaniach autystycznych bliźniąt – te monozygotyczne wykazują 90% zgodność w występowaniu autyzmu. Jeżeli zgodność ta jest mniejsza od 100% uważa się, że inne czynniki, np. środowiskowe, mają wpływ na rozwój choroby obok predyspozycji genetycznej. Badania rodzin z co najmniej dwójką dzieci z autyzmem wykazały 10-krotnie wyższą liczbę jej przypadków wśród bliźniąt monozygotycznych. W związku z powyższym bliźnięta uznano za grupę ryzyka wystąpienia autyzmu, chociaż część badaczy nie zgadza się z tymi stwierdzeniami, uważając podobne konkluzje za przesadzone [6, 7].

Symptomy tzw. “regresu autystycznego” występują w około 1/3 przypadków w okresie przed drugim rokiem życia. Dziecko przestaje mówić i kontaktować się z otoczeniem [8].

Autyzm po raz pierwszy został opisany przez Kannera w 1943 roku i dotychczas jest zaliczany do schorzeń o niewyjaśnionej etiologii [9]. Charakteryzuje się zaburzeniami rozwoju mowy czynnej, co utrudnia komunikację z otoczeniem i stwarza dodatkowe problemy w funkcjonowaniu w społeczeństwie. Autystyczne dzieci na ogół mają trudności w nauce i wykazują określony stereotyp zachowań. Zanotowano także, że co trzeci pacjent z tym schorzeniem przebył ataki padaczki [7].

ROLA MIKROFLORY UKŁADU POKARMOWEGO W AUTYZMIE

Znaczeniu fizjologicznej mikroflory jelitowej dla prawidłowego funkcjonowania organizmu człowieka poświęca się ostatnio coraz więcej uwagi, a w ostatnich latach pojawiły się prace wiążące zmiany w mikroflorze jelitowej z objawami neurologicznymi u dzieci. Ciekawe są prace kilku zespołów badających możliwy wpływ zmian mikroflory jelitowej, zwłaszcza beztlenowców z rodzaju Clostridium, na nasilenie objawów autyzmu. Chcąc przeanalizować opinie naukowców z różnych krajów na ten temat, przeprowadziłam poszukiwania w bazie Medline pod tytułem autism & clostridium”, przedstawiając podsumowanie tych poszukiwań w niniejszej pracy poglądowej.

W 1998 roku Ellene Bolte (matka autystycznego dziecka) wysunęła hipotezę, że bakterie z rodzaju Clostridium, a konkretnie Clostridium tetani, lub inne gatunki bakterii mikroflory jelitowej mogą odgrywać rolę w rozwoju objawów autyzmu [10]. Hipotezę swoją oparła na fakcie, iż po doustnym podawaniu wankomycyny do leczenia infekcji o etiologii MRSA (metycylinooporny szczep gronkowca złocistego) u dzieci z autyzmem obserwowano poprawę behawioralną i kliniczną. Autorka zwracała szczególną uwagę na fakt, iż wankomycyna jest antybiotykiem, który prawie nie wchłania się z przewodu pokarmowego i pozostaje tam w dużych stężeniach. Podobne wyniki uzyskano również po zastosowaniu metronidazolu.

Zanotowano także, że zaprzestaniu podawania antybiotyków towarzyszyło nasilenie objawów autyzmu. Dalsze badania ilościowe mikroflory jelitowej dzieci z autyzmem w porównaniu z mikroflorą dzieci z grupy kontrolnej wykazały znaczne różnice, polegające na prawie 10-krot-nie większej liczbie bakterii Clostridium spp.,  u dzieci z autyzmem wyhodowano nawet nieopisany dotychczas szczep, który nazwano Clostridium bolteae [11,12]. Obecność dużej liczby bakterii Clostridium spp. wyjaśniał również pozytywny efekt po zastosowaniu wankomycyny i metronidazolu – antybiotyków aktywnych wobec szczepów Clostridium spp. Ponieważ początkowym założeniem tych badań było poszukiwanie drobnoustrojów produkujących neurotoksyny [ 10], które działają na centralny układ nerwowy przez nervus vagus, odpowiadający za unerwienie jelita cienkiego, stąd też pomysł poszukiwania ewentualnych czynników odpowiadających za objawy autyzmu również w górnych odcinkach układu pokarmowego, gdzie oprócz bakterii z rodzaju Clostridium wykryto niespotykane u dzieci zdrowych gatunki bakterii Gram-ujemnych, np. Cetobacterium somerae sp. nov [12].

Obecność dużej liczby szczepów Clostridium spp., zwłaszcza Clostridium histolyticum w przewodzie pokarmowym dzieci autystycznych w porównaniu z dziećmi zdrowymi potwierdzono w badaniach innych autorów prowadzonych metodami molekularnymi a nie hodowlanymi [13]. Związek mikroflory jelitowej z autyzmem potwierdzono wstrzykując kwas propionowy (jeden z produktów metabolizmu bakterii jelitowych) dokomorowo szczurom, co powodowało znaczne zmiany behawio-ralne [14].

Prof. Finegold [3] próbuje wytłumaczyć fakt nawrotów czy nasilenia objawów autyzmu po zaprzestaniu stosowania wankomycyny na podstawie trzech hipotez:

1.    Nawroty związane są z obecnością spór bakterii z rodzaju Clostridium, na które nie działają antybiotyki. Po zaprzestaniu stosowania antybiotyku, spory przekształcają się w formy wegetatywne, odpowiedzialne za objawy kliniczne. Nawroty mogą być spowodowane zarówno zakażeniem nowym szczepem, jak i germinacją spor pochodzących z zakażenia poprzedniego. Jednak dopiero przeprowadzenie szeregu badań porównawczych między szczepami wyhodowanymi przed i po nawrotach choroby pozwoli potwierdzić tą hipotezę.

2.    Małe dzieci, a zwłaszcza autystyczne nie są w stanie przestrzegać podstawowych zasad higieny, więc są bardziej narażone na zakażenie drogą fekalno-oralną sporami bakterii Clostridium spp., a także są źródłem kontaminacji środowiska zewnętrznego szczepami własnej mikroflory jelitowej. Spory są oporne na działanie kwasu żołądkowego, a także preparaty dezynfekcyjne, dlatego też przeżywają w środowisku przez długi czas stanowiąc zagrożenie dla innych dzieci, np. z niedoborami odporności wrodzonej oraz w trakcie leczenia immunosupresyjnego. Najlepszą drogą eliminacji spór jest usuwanie mechaniczne w trakcie regularnego sprzątania i czyszczenia, a także częstego mycia rąk.

3. Zwiększenie liczby przypadków autyzmu wśród rodzeństwa również znajduje wytłumaczenie w zwiększonym ryzyku narażenia na kontakt ze sporami Clostridium spp.

Zarówno w przypadku hipotezy drugiej, jak i trzeciej potrzebne są dalsze szczegółowe badania polegające na identyfikacji i porównaniu szczepów Clostridium spp. metodami molekularnymi.

WYBRANE NIEBAKTERYJNE CZYNNIKI ZWIĄZANE Z AUTYZMEM

W 1998 roku w czasopiśmie Lancet ukazała się praca opisująca zaburzenia pokarmowe w postaci bólu brzucha, biegunki, wzdęcia u 12 pacjentów z autyzmem [ 15]. Objawy te występowały równolegle z nasilaniem się objawów autystycznych. Endoskopia wykazała powiększenie węzłów limfatycznych w postaci otorbielonych ciał w błonie podśluzowej ściany jelita. Zaobserwowano także zmiany w samej błonie śluzowej w postaci zaczerwienienia, zaniku unaczynienia i obecności ziarnistości. Ta sama grupa badaczy [16] opisała później podobne objawy u większej liczby pacjentów (60), charakteryzując tą patologię jako ąnowy wariant IBD (ang. inflammatory bowel disease) bez typowych objawów charakterystycznych dla choroby Crohn’a lub wrzodziejącego zapalenia jelit”. W górnym odcinku przewodu pokarmowego wykazano następujące zmiany: obecność refluksu przełykowego, przewlekle zapalenie błony śluzowej żołądka i przewlekle zapalenie wpustowe. Sekrecja hormonów peptydowych przez komórki endokrynowe żołądka sprzyjała wydzielaniu dwuwęglanu sodu i wody przez komórki trzustki [17]. Biorąc pod uwagę wyniki opisanych badań wysunięto hipotezę, że autyzmowi towarzyszą patofizjologiczne zmiany w całym układzie pokarmowym.

Szereg autorów nie zgadza się z taką konkluzją, udowadniając w swoich badaniach brak występowania zmian przypominających celiakię, zapalenie [18] lub nietolerancję pokarmową wśród przebadanej grupy dzieci z Wielkiej Brytanii [19] i innych krajów europejskich.

PODSUMOWANIE

Wyniki przedstawionych badań wskazują, że mikroflora jelitowa dzieci autystycznych różni się od mikroflory dzieci zdrowych zarówno ilościowo, jak i jakościowo. Dlatego też prowadzenie dalszych badań porównawczych szczepów bakterii Clostridium spp. wyhodowanych z jelita grubego dzieci autystycznych i dzieci zdrowych wydaje się uzasadnione, w celu wyjaśnienia szczegółów tych różnic między innymi w kontekście toksynotwórczości, rozprzestrzenienia klonalnego i możliwego wpływu określonych gatunków na zaburzenia procesu trawienia.

 

Zobacz też tu.

Autyzm i flora jelitowa

Dr. Max Bingham

Food Microbial Sciences Unit, Science and Technology Centre, Earley Gate, University of Reading, Whiteknights Road, Reading, Berkshire, UK. RG6 6BZ

Streszczenie

Przeprowadzone badania na temat autyzmu wykazały możliwość powiązania tego zaburzenia z florą jelit. Badania nie były kontynuowane z uwagi na niechęć ortodoksyjnego środowiska medycznego i brak zainteresowania w praktycznym wykorzystaniu sposobów leczenia zasugerowanych przez badaczy. Ten krótki artykuł ma na celu podsumowanie dotychczas przeprowadzonych badań i ocenę, czy sensowną jest hipoteza o związku autyzmu z brakiem równowagi flory jelitowej. Wydaje się, że drożdżaki (w szczególności z rodzaju Candida) i clostridia mogą odgrywać dużą rolę w rozwoju zaburzeń autystycznych, a kontrolowanie tych organizmów może zmniejszyć intensywność tych objawów.

Wprowadzenie

Przeprowadzone badania na temat autyzmu wykazały możliwość powiązania tego zaburzenia z mikroflorą jelit. Jednakże temat nie był kontynuowany i zasugerowane terapie nie są wykorzystywane i deprecjonowane są przez ortodoksyjne środowisko medyczne. Oto przegląd ukończonych badań.

Autyzm

Określenie “autyzm” jest zwykle powiązane z zespołem opisanym po raz pierwszy przez Kannera w 1943 roku. Ostatnimi czasy opracowano bardziej dokładne kryteria diagnostyczne (Shaw i inni, 1999 rok). Autyzm zwykle rozwija się we wczesnym dzieciństwie, a jego przyczyny, wyjaśnienie i sposoby leczenia są przedmiotem gorących debat. Do objawów może należeć nadaktywność, utrata kontaktu wzrokowego, zmniejszone wokalizacje (utrata języka), zachowania stereotypowe, niski poziom wiedzy i deficyty społeczne. Do zaburzeń ze spektreum autyzmu i podobnych zaburzeń można zaliczyć zespół Aspergera, ADJD, całościowe zaburzenia rozwoju.

Metabolity drożdżaków w moczu dzieci z autyzmem

Drożdżaki zajmują niewielką powierzchnię jelita (Holzapfel et al, 1998) we florze jelitowej zdrowych osób – prawdopodobnie rozrost ich powstrzymują bakterie i praca układu odpornościowego. Jednakże, Shaw i inni (1999) zaproponowali, że autyzm (a  przynajmniej wiele z jego objawów) może być konsekwencją przerostu gatunku candida i specyficznych niedoborów IgA. Zastosowanie leków przeciwgrzybicznych i dieta bezglutenowa oraz bezkazainowa spowodowała polepszenie stanu dzieci i rozwój od bardzo nisko funkcjonujących do wysoko funkcjonujących.

Wykazano, że dzieci z autyzmem mają zwiększone wydalanie arabinozy i metabolitów cyklu Krebsa, w tym kwasu (Shaw, Kassen & Chaves, 1995). Przy użyciu chromatografii gazowej i spektrometrii masowej (GC/MS) zbadano metabolity w moczu i stwierdzono, że dzieci miały bardzo wysoki poziom kwasu winowego (tartaric acid), jedynym źródłem tego kwasu są drożdżaki (Shaw, 1999). Wielu badaczy zasugerowało, że pojawienie się objawów autystycznych może być powiązane z leczeniem zapalenia ucha u dziecka (Kontstantareas & Homatidis, 1987). Zwykle leczy się je antybiotykami o szerokim spektrum. Przerost drożdżaków i bakterii beztlenowych w jelitach to dobrze udokumentowany rezultat takiego leczenia (Kennedy & Volz, 1983; Danna et al, 1991; Ostfield et al, 1977; Kinsman et al, 1989; Van der Waaij, 1987; Samsonis et al, 1993, 1994a,b).

Aby to dodatkowo ocenić Shaw (1999,1996) wykorzystał GC/MS aby zbadać zawartość metabolitów w moczu po kuracji nystatyną, lekiem przeciwgrzybicznym. Po około 60 dniach kwas winowy spadł do zera. Po ograniczeniu dawki nystatyny o połowę poziomu znów wzrastały. Podczas kuracji zaobserwowano poprawę kontaktu wzrokowego, redukcję nadaktywności  i polepszenie snu. Są to ciekawe rezultaty. W innej pracy Shaw (1999) opisał postęp reakcji Herxheimera podczas wymierania drożdżaków. Wartości metabolitów tych organizmów wzrosły dramatycznie podczas pierwszych trzy dni i zaczęły się normalizować czwartego dnia.

Gupta i inni (1996) studiowali pewne aspekty układu odpornościowego przy autyzmie. Były to niedobory immunologiczne i różnice w czynnikach detoksykujących powszechnych przy autyzmie. Oszacowano, że wysoki odsetek autystów ma poważne problemy z układem odpornościowym, w tym niedobór mieloperoksydazy, genetyczne zaburzenie upośledzające zdolność zwalczania drożdżaków przez białe krwinki, niedobór IgA, niedobór C4b, niedobór IgG albo podklasy IgG (Gupta et al, 1996). W tym studium w jednym przyapdku możliwe było całkowite wyleczenie z autyzmu poprzez dożylne podanie gammaglobuliny. Shaw (1999) zasugerował, że prawdopodobne jest, iż układ odpornościowy zaczyna zwalczać bakterie i drożdżaki w jelicie tuż po urodzeniu. Wykorzystywane są do tego komórki CD5+ B. Te komórki odgrywają też rolę w regulowaniu wydzielania IgA, czyli przeciwciał funkcjonujących w jelicie, które dokonują wyboru mikroorganizmów tolerowanych przez organizm. Postępujące zniszczenie korzystnej flory bakteryjnej, dokonywane poprzez podawanie antybiotyków u małych dzieci może spowodować, że komórki CD5+ będą odrzucać normalne komórki i tolerować szkodliwe organizmy. Terapia antybiotykowa we wczesnym dzieciństwie albo zakażenie grzybicą u matki podczas ciąży mogą spowodować późniejszą tolerancję na drożdżaki.

Drożdżaki i toksyczność kwasu winowego

Shaw, Kassen & Chaves (1995) stwierdzili badając dwóch braci z autyzmem, że obserwują u nich dodatkowo obniżenie napięcia mięśniowego. U obydwu braci w moczu ujawniono wysokie stężenia kwasu winowego, któ®y jest analogiczny do kwasu jabłkowego (malic acid) – kluczowego pośrednika cyklu Krebsa, odpowiedzialnego za produkcję energii z pożywienia. Kwas winowy może być postrzegany jako toksyna gdyż prowadzi do ograniczenia produkcji energii. Może być to powód obniżonego napięcia mięśniowego u badanych braci. Dodatkowo Candida albicans produkuje gliadotoksyny (Shah and Larsen, 1991 and 1992) oraz immunotoksyny (Podzorski et al, 1989; Witken, 1985), które dodatkowo upośledzają układ odpornościowy, umożliwiając rozrost drożdżaków i zwiększając szanse zakażenia bakteryjnego, co może doprowadzić do kolejnego użycia antybiotyku..

Arabinoza, drożdżaki i autyzm 

Shaw, Kassen & Chaves (1995) zidentyfikowali również wysokie poziomy arabinozy w moczu dzieci z autyzmem. Nieznana jest dokładna biologiczna funkcja arabinozy, ale powiązany z drożdżakami alkohol, arabinitol, jest wskaźnikiem biochemicznym drożdżycy (Kiehn et al, 1979; Wong et al, 1990, Roboz & Katz, 1992). Istnieje hipoteza, że arabinitol produkowany przez drożdżaki jest absorbowany i konwesrtowany w wątrobie do arabinozy. Podwyższona arabinoza charakteryzuje też schizofreników (Varma & Hoshino, 1980) i dzieci z zaburzeniami zachowania (Varma et al, 1983).

Arabinoza wchodzi w reakcję z grupą aminokwasową lizyny oraz innymi proteinami i może tworzyć związki z pozostałościami argininy w sąsiadujących proteinach (Sell & Monnier, 1989). Zmienia w ten sposób biologiczną funkcję i strukturę licznych protein. Shaw i inni (1999) zasugerowali, że może to dotyczyć protein powiązanych z połączeniami neuronalnymi. Zmniejszona intensywność objawów autystycznych po leczeniu przeciwgrzybicznym może być związana z obniżeniem się poziomu arabinozy i zwiększonej ilości połączeń neuronowych. Dyskutowano również wpływ różnych witamin na aktywność candidy (Mahler & Cordes, 1966). U dzieci z autyzmem zwykle sytuacja poprawia się po wyeliminowaniu z diety glutenu i kazeiny (Shattock et al 1990, 1991, 1996, 1997; Reichelt et al, 1981, 1986; Knivsberg et al, 1990). Nie jest jasne, czy jest przy tym powiązanie z arabinozą.

Clostridia i autyzm

Bolte (1998) podkreślił możliwość chronicznej infekcji w jelitach jako możliwego podłoża autyzmu u niektórych dzieci. Postuluje się, że dotyczy to tych dzieci, które w przeszłości przevchodziły intensywną antybiotykoterapię. Antybiotyki w znaczący sposób niszczą korzystną mikroflorę jelit i tworzą sprzyjające warunki dla kolonizowania ich przez patogeny. Clostridium tetani to powszechna bakteria beztlenowa, która produkuje silne neurotoksyny. Normalnym miejscem ich transportu jest rdzeń kręgowy, jednak nerw błędny może transportować je do centralnego układu nerwowego, z pominięciem rdzenia. W mózgu neurotoksyna zakłóca działanie neuroprzekaźników i może powodować objawy autystyczne. Bolte (1998) opisał zachowania doświadczalnych zwierząt, u których występowaly objawy autystyczne po wstrzyknięciu neurotoksyny do mózgu, jak również u dzieci, u których odszło do znacznej redukcji tych objawów po leczeniu przeciw clostridii.

Shaw (1999) opracował podobną do analizy metabolitów drożdżaków technikę analizy metabolitów clostridii. Okazało się, że u dzieci z zaburzeniami zachowania powyższony jest 3,4-dihydroyphenylpropionic acid. Zdecydowanie terapie nakierowane na zmniejszenie ilości clostridii w jelitach mogą pomóc w redukcji zaburzeń autystycznych, jednak bakterie teb mają zarodniki umożliwiające powtórną kolonizację tuż po leczeniu. Racjonalnym wydaje się stosowanie probiotyków i prebiotyków przy zwalczaniu bakterii clostridia.

Flora jelit i nietolerancja glutenu i kazeiny u dzieci z autyzmem

Drożdżaki, w tym Candida albicans wydalają szereg enzymów, w tym fosfolipazę która rozkłada fosfolipidy i proteazę, która rozkłada proteiny. Te enzymy częściowo trawią śluzówkę jelita. Do tego same mycelium i chlamydospory mogą niszczyć tkanki (Nolting et al, 1994). Te czynniki mogą zwiększyć przepuszczalność jelita. Ma to istotne konsekwencje dla wchłaniania i trawienia. U autystów może być to szczególnie istotne. Wykazano, że nie do końca strawione cząstki glutenu i kazeiny mogą przechodzić przez jelito do krwi i wywierać wpływ podobny do opiatów. Objawy autystyczne byłyby wówczas rezultatem takiego działania (Reichelt, 1981; Shattock et al, 1990).

Wnioski

W przeszłości ignorowano wpływ mikroflory jelit na rozwój autyzmu, jednak jest on istotny w kontekście drożdżaków i clostridii. Leczenie ich przerostu powodowało znaczącą kliniczną poprawę w niektórych przypadkach. Należy zbadać kwestię wykorzystania probiotyków i prebiotyków. U autystów stwierdza się podwyższony kwas winowy i arabinozę. Arabinoza ma udział w zaburzeniach wiązań proteinowych i przez to może mieć wpływ na połączenia neuronalne i powodować objawy autystyczne. Jej dokładna rola biochemiczna pozostaje nieznana. Kwas winowy z drożdżaków może mieć bezpośredni toksyczny efekt na mięśnie i jest kluczowym przekaźnikiem cyklu Krebsa, dostarczając materiału do glukoneogenezy.

Podczas, gdy jest oczywistym że wyżej opisane metabolity flory bakteryjnej mogą powodować objawy autystyczne, istotne są również inne aspekty. Przyczyny prawdopodobnie współistnieją jednocześnie i różnią się u różnych osób, stąd różnice w objawach. Dalsze badania flory jelit i pełna identyfikacja gatunków pozwoli na skuteczniejsze leczenie, które może nie doprowadzi do całkowitego wyleczenia ale znacznie poprawi stan chorego.



Zobacz też tu:

Autyzm a układ pokarmowy – w badaniach naukowych

Autyzm a clostridia – w badaniach naukowych