9. Notatki z międzynarodowej konferencji nt. autyzmu – Berlin, 2011 rok

Organizator: Autismus ursachengerecht behandeln e.V.

Termin:8-9 października 2011 r.

Prelegenci: dr William Shaw (Great Plains, USA), dr Leiticia Dominguez-Shaw (LINCA, USA), Lori Knowles (matka dziecka wyleczonego z autyzmu, USA), dr Brigitte Esser (lekarz DAN, Niemcy)

Notatki z poszczególnych wykładów:

1. Dr William Shaw, Wieloczynnikowe podłoże autyzmu, część 1: predyspozycje genetyczne, odmienności mikroflory, szczawiany, alergie pokarmowe i środowiskowe, deficyty litu

Na początku wykładu dr Shaw zaznaczył, że istnieją dwa poglądy na temat autyzmu:  -  – pierwszy z nich postrzega autyzm jako zaburzenie wyłącznie genetyczne, a w konsekwencji jedyne, co można w takim wypadku zrobić to zastosować terapie behawioralną i neurofarmaceutyki
- drugi z nich widzi autyzm jako zaburzenie systemowe, gdzie mózg i inne organy są dotknięte obciążeniami pochodzącymi z ekspozycji na toksyny, niedobory żywieniowe, obciążenia pochodzące ze szczepionek, dysfunkcje układu pokarmowego, alergie pokarmowe, przy czym oczywiście istnieje podatność genetyczna na tego typu obciążenia

W Great Plains Laboratory przebadano dokładnie 200.000 dzieci z autyzmem i jedynie w 12 przypadkach autyzm spowodowały zaburzenia genetyczne, więc z pewnością NIE JEST TO pierwszoplanowa przyczyna autyzmu. Przyjmując zatem drugi z ww. poglądów należy:
- usunąć toksyczne chemikalia z organizmu dziecka
- przywrócić prawidłowy stan odżywienia organizmu (co wymaga czasem podania dużych ilości substancji odżywczych)
- przywrócić „dobrą” florę jelitową
- usunąć szkodliwe pokarmy
- a przy tym oczywiście stosować terapię, której potrzeby dr Shaw nie neguje.

W pierwszej części wykładu dr Shaw skupił się na dysbiozie jelit, nadmiarze szczawianów oraz alergiach pokarmowych i wziewnych.

Odnośnie dysbiozy jelit, to spowodowana jest ona zespołem cieknącego jelita, który często objawia się słabym apetytem u dzieci albo preferowaniem przez nie płynnego pożywienia, gdyż pokarm stały drażni śluzówkę jelita (brak apetytu może być też objawem niedoboru cynku). Dr Shaw badając mocz dzieci z autyzmem stwierdził u niemal każdego z nich (mówił o ok. 80%) podwyższone następujące kwasy (nie będę ich tłumaczyć, bo w Organic Acid Test też są po angielsku i po co robić zamieszanie z tłumaczeniem): citramalic, 5-hydroxymethyl-2-furoic, 3-oxoglutaric, furn-2,5-dicarbolixyc, tartaric, furancarbonylglicyne i arabinose. Po podaniu leków przeciwgrzybicznych te wskaźniki znacznie się zmniejszyły (pokazywane były dokładne tabelki odnośnie każdego z etapów tej terapii), zwiększył się jedynie 3-hydroxypropionic, co zaciekawiło dr Shawa i jego zespół. Dotarli do artykułu z prasy medycznej z 1956 roku, gdzie wykazano, że pacjenci chorzy psychicznie (z różnego rodzaju chorobami) wydzielali w moczu ogromne ilości 3-hydroxypropionic (HPHPA). Badania prowadzone w Great Plains wykazały, że jest to metabolit bakterii Clostridia. Dr Shaw pokazał ciekawy wykres, z którego wynikało, że Clostridia produkuje substancję analogiczną do dopaminy, przez co uniemożliwia przemianę dopaminy w norepinefrynę, stąd u tak wielu dzieci z autyzmem nierównowaga HVA do VMA (HVA to metabolit dopaminy, a VMA to metabolit epinefryny, powinny się równoważyć, gdy jest uniemożliwiona ta przemiana, to w organizmie jest za wysokie HVA i za dużo dopaminy). Dr Shaw zwrócił uwagę na to, że leki stosowane zwyczajowo w autyzmie – risperidol, haloperol – służą obniżeniu dopaminy i większość osób leczonych w ten sposób na pewno odnotowałoby większą poprawę dzięki leczeniu Clostridii niż podawaniu tych leków.
Istnieje około 100 gatunków Clostridii. Walka z nią jest ciężka i nawet wybicie clostridii nie przynosi długotrwałych rezultatów, o ile nie są podawane duże dawki probiotyków, gdyż zarodniki clostridii zasiedlają jelito tuż po zaprzestaniu podawania antybiotyków. Clostridia umiera podczas ekspozycji na tlen, w jej leczeniu pomocne są duże dawki Lactobacillus GG (czyli Dicoflor albo Culturelle), Tricycline, Metronidazol (10-14 dni), Vancomycin (10-14 dni), Saccharomycces boulardii. Co bardzo ciekawe, HPHPA wstrzyknięte szczurom spowodowało u nich stereotypowe zachowania – machanie głową, otrzepywanie całego ciała, hiperaktywność, a do tego przez ponad 80% czasu chodziły do tyłu zamiast do przodu. Jeżeli zatem dziecko robi wszystko odwrotnie, „nie słucha się”, „jest niegrzeczne” – można podejrzewać clostridię. Nadto produkowany przez clostridię phenylpropionic acid zmienia receptory opioidowe w mózgu tak, że mózg nie może ich wyłączyć i osoba nie reaguje dobrze na świat zewnętrzny.

Następnie omówiono krótko kwestię wysokich szczawianów. Szczawiany to substancja, z których zbudowane są kamienie w nerkach, ale kryształki szczawianów mogą osadzać się w sercu, mózgu, oku (pokazywano zdjęcia szczawianów wbudowanych w tkankę ciała i wyglądało to okropnie). Są to jakby małe ostre kryształki. Wiążą się z metalami ciężkimi i mają też wpływ na odkładanie tych metali w tkankach ciała. Jeżeli występuje problem szczawianów, konieczna jest dieta niskoszczawianowa (wykluczamy soję, szpinak, wszystkie orzechy, cytrynę, rabarbar, słodkie ziemniaki, pieprz, czekoladę, por, kawę rozpuszczalną, czarną herbatę), podawanie dużych dawek B6 (100 mg), wapnia (1000 mg w mniejszych dawkach, przed posiłkami), a także probiotyków VSL3, które mają zdolności do rozbijania szczawianów. O szczawianach było jeszcze podczas późniejszych wykładów.

Nietolerancje pokarmowe dr Shaw omówił krótko, skupiając się na mleku i jego szkodliwości – badania wykazały, że młodociani przestępcy piją więcej mleka, a gdy odstawiono mleko dzieciakom w zakładach poprawczych, odnotowano znaczne uspokojenie się dzieci (były dwa badania, które to wykazały, spisałam sobie autorów i miejsca publikacji bo ciekawe).

Podsumowując – w Great Plains Lab po przebadaniu 200.000 (mniej więcej oczywiście) dzieci z autyzmem stwierdzono, że nietolerancja glutenu i kazeiny dotyczy 90% z nich, candida – 70%, clostridia – 50%, problem ze szczawianami – 80%. Stąd te tematy właśnie poruszył dr Shaw w pierwszym wystąpieniu.

2. Dr Leticia Dominguez – Shaw, Żywienie i jego związek z zaburzeniami zachowania i uczenia się u dzieci

Dr Leticia Dominguez-Shaw (szefowa LINCA – ogólnoamerykańskiej organizacji zajmującej się żywieniem dzieci autystycznych, prywatnie żona dr Shaw, mają córkę z autyzmem i zespołem Retta) zaczęła od wykładu na temat peptydów, czyli kazomorfiny i gliadomorfiny i ich opioidalnych efektów. Dziecko uzależnia się od tych peptydów, dlatego tak bardzo chce spożywać pokarmy z glutenem i kazeiną i niemal wszystkie osoby które przychodzą po pomoc do LINCA twierdzą, że nie mogą wprowadzić diety, bo ich dzieci jedzą tylko bułki i mleko. Robią to dlatego, bo są od nich uzależnione. Efekty działań peptydów dotykają działania wszystkich zmysłów:
- dotyk – dyskomfort przy myciu zębów i włosów, też przy czesaniu włosów i obcinaniu paznokci, nadwrażliwość na metki przy ubraniach, chodzenie na palcach, autoagresja, wybieranie ubioru nieodpowiedniego do temperatury
- słuch – nadwrażliwość, zatykanie uszu rękami, napady histerii w głośnych miejscach, ale: słuchanie radia czy TV przy dużej głośności
- węch/smak – dzieci wąchają wszystko, liżą swoje ręce, wkładają przedmioty do buzi, nie drażnią ich brzydkie zapachy, niektóre powodują u nich histerie, jedzą tylko określone rodzaje pożywienia
- wzrok – nadwrażliwość, częste patrzenie przez okno, oglądanie TV bardzo blisko
Dieta bezglutenowa i bezmleczna polega na tym, że:
- odstawiamy mleko (też kozie) i wszystkie pochodne mleka, zastępując je mlekiem z migdałów, orzechów czy ryżu albo kokosa
- odstawiamy gluten (i soję) i redukujemy węglowodany złożone
- podajemy: kukurydzę, ryż, amarantu, cassavę, sorghum, substytuty mleka, ziemniaki, kakao albo karob, mięso, warzywa, owoce, orzechy, stewię, xylitol i syrop z agawy (z tych trzech najbardziej polecana była stewia)
- uwzględniamy indywidualne alergie żywieniowe – najlepiej zbadać je PRZED przejściem na dietę i uwzględnić przy planowaniu diety, żeby nie trzeba było po zbadaniu alergii po raz kolejny „odbierać” dziecku jakieś pożywienie, ale żeby zrobić to raz a dobrze. Na dietę powinna przejść cała rodzina, każdy skorzysta, a poza tym wszyscy mamy podobne podłoże genetyczne jak dziecko z autyzmem, więc możemy mieć podobne problemy z żywieniem. Trzeba zawsze mieć pod ręką bezglutenowe ciastka, pieczywo, pizzę itp – szczególnie przy wizytach u znajomych. Trzeba dobrze wyjaśnić kwestię diety rodzeństwu.
Ważnym jest ograniczenie skrobii w pożywieniu (w zasadzie to jej wyeliminowanie). Ukryte źródła skrobii to:
- skrobia modyfikowana
- hydrolizowane białko warzywne
- miso
- sos teriyaki
- skrobia w suplementach, które podajemy dziecku
- barwnik karmelowy
- ocet
- dekstryny
- zupy w paczce czy puszce
- trzeba sprawdzić czy do mleka ryżowego nie dodali jęczmienia
Ważne jest unikanie sytuacji, gdy przygotowujemy posiłki dziecku z użyciem tych samych naczyń i sztućców co posiłku z zawartością glutenu – nawet małe okruchy na desce do krojenia czy na łyżce albo nożu mogą być problemem.
Warto używać enzymów trawiennych w dawce zależnej od ilości pożywienia (o enzymach było też w dalszych wykładach).
Reguła 3xP: aby zacząć dietę trzeba być: przekonanym (na 100%), dobrze poinformowanym (trzeba przeczytać wszystko co się da i przebadać dziecko na nietolerancje pokarmowe, żeby wiedzieć od początku co eliminujemy) i przygotowanym (kupujemy wszystkie produkty, zakładamy notatnik gdzie opisujemy, co dziecko zjadło i jak się zachowywało w danym dniu).
Barwniki spożywcze – używamy tylko naturalnych: kurkuma, chlorofil, ryboflawina a nie sztucznych, które dezaktywują niektóre enzymy (szczególnie amylazę i trypsynę) i zwielokrotniają szkodliwy efekt peptydów opioidalnych.
KONIECZNIE eliminujemy glutaminian sodu, jest bardzo neurotoksyczny.
Na początku wprowadzenia diety możliwy jest krótki regres, pogorszenie zachowania (jak na odwyku), gdy trwa on dłużej niż 3 tygodnie – szukamy możliwych alergenów (eliminujemy np. kukurydzę, ryż) – dlatego lepiej zrobić test na nietolerancje pokarmowe wcześniej, żeby od razu wyeliminować wszystko. Najlepiej wszystko zapisywać i nakręcać filmy z udziałem dziecka – regularnie. Zacznij dodawać nowe potrawy zanim wyeliminujesz te szkodliwe (np. mleko – zacznij dolewać mleko ryżowe do normalnego najpierw w proporcji np. 1:2, potem 1:1, potem 2:1 a ostatecznie podawaj samo ryżowe). Planuj posiłki.
Dr Dominguez-Shaw zachęcała również do zakupu organicznego jedzenia. Podała listę pokarmów najbardziej zanieczyszczonych pestycydami: jabłka, brzoskwinie, seler, jagody, sałata, gruszki, szpinak, ziemniaki, papryka, nektarynki i najmniej: cebula, awokado, kiwi, kapusta, brokuły, cukinia, szparagi, mango, ananas, kukurydza – jeśli nie stać cię na kupowanie samych organicznych owoców i warzyw, wybieraj produkty z drugiej listy. Warto też skontaktować się z producentem organicznych warzyw i owoców i dokładnie wypytać, jak uprawia swoje rośliny i czy na pewno nie stosuje żadnych pestycydów i tego typu środków.

3.Dr William Shaw, Wieloczynnikowe podłoże autyzmu, część 2: niedobór cholesterolu i metale ciężkie

1.   CHOLESTEROLIstnieje taki zespół genetyczny nazwany SLOS, który charakteryzuje się tym, że chory ma bardzo niski cholesterol (niższy niż 4.14 mmol/l). Pacjenci mają przy tym objawy ze spektrum autyzmu: opóźniony rozwój mowy, zaburzenia behawioralne, nadwrażliwość na światło. Charakterystyczne przy tym zespole jest to, że drugi i trzeci palec u stopy jest zrośnięty w kształt litery Y. Charakterystyczne są również rysy twarzy – krótki nos, mały podbródek, fałdy wokół oczu.
Naukowcy z Great Plains Lab poszli tym tropem i stwierdzili, że około 60% dzieci z autyzmem ma bardzo niski cholesterol (niższy niż 4.14 mmol/l) – ten odsetek w porównaniu z grupą kontrolną jest aż 7 razy większy u dzieci z autyzmem.
Każdy rodzaj pożywienia (tłuszcze, białka, węglowodany) transformuje się w organizmie w acetyl koenzym A, następnie w lanosterol, 7-dehydrocholesterol, a na koniec w cholesterol. Cholesterol jest niezbędny dla wytwarzania żółci w wątrobie, dla trawienia tłuszczy i absorpcji witamin. Jest niezbędny do produkcji wszystkich hormonów (estrogenu, testosterony, kortyzolu, aldosteronu). Ma jednak też duży wpływ na mózg:
- aktywuje proteinę-G niezbędną dla działania receptoru serotoninowego 1a
- aktywuje receptory oksytocynowe – oksytocyna odpowiada za potrzebę połączenia się z drugim człowiekiem, za miłość i przyjaźń, za więzi międzyludzkie, za chęć bycia z innymi – dlatego wydzielana jest przez rodziców po urodzeniu dziecka i również podczas seksu, badania C. Modahla z 1998 roku wykazały, że poziom oksytocyny u autystów jest znacznie niższy. Oksytocyna dostępna jest w sprayu (w Europie na receptę) albo w tabletkach zażywanych raz dziennie (produkuje ją Belmar Pharmacy w USA). Dr Shaw z ciekawości raz spróbował ją zażyć i potwierdza, że zażycie oksytocyny powoduje chęć bycia z innymi, większe pragnienie towarzystwa, łatwość w kontaktach z innymi ludźmi – 30 niezależnych badań potwierdziło, że podawanie oksytocyny prowadzi do trwałych pozytywnych zmian w mózgu w obszarach odpowiedzialnych za kontakty społeczne, co potwierdziły obrazy rezonansu magnetycznego. Receptory oksytocynowe są nieaktywne bez cholesterolu
- aktywuje proteinę nazwaną bardzo zabawnie, bo na cześć postaci z gry komputerowej – proteinę „sonic hedgehog” (SHH) – odpowiada za pamięć, kojarzenie i ogólnie lepszą pracę mózgu
- cholesterol jest składnikiem osłonki mielinowej na neuronach
Dieta naszych dzieci jest uboga w cholesterol, zwykle nie jedzą za dużo smalcu czy jajek (najczęściej są na nie uczulone). Jest cholesterol w suplemencie, wytworzony z owczej wełny, nazywa się to „Sonic Cholesterol” i jest produkowany przez New Beginnings Nutritional, jest do nabycia choćby w cenaverde.
Jak obliczyć dawkę cholesterolu? Badamy cholesterol dziecka (oczywiście na czczo), odejmujemy tę wartość (podaną w mmol/l) od 4.14, wynik dzielimy przez 0,26. Powinna wyjść cyfra między 1-7 i to jest ilość jajek, jakie trzeba dziennie zjeść aby podwyższyć cholesterol do właściwego poziomu. Jedna kapsułka „Sonic Cholesterol” odpowiada ilości cholesterolu w 1 jajku. Po 3 miesiącach trzeba powtórzyć badanie. U dzieci, którym podawano cholesterol, już odnotowano znaczącą poprawę w kojarzeniu, myśleniu i kontaktach społecznych2.   ZATRUCIE METALAMI CIĘŻKIMI

Już trochę nie starczyło na to czasu, ale generalnie najczulszym testem na zatrucie metalami wg dr Shaw jest badanie włosa, negatywnie wypowiadał się o jakości badania uroporfiryn wykonywanego przez laboratorium we Francji (wprost powiedział, ze są to badania niedokładne, próbki nie są właściwie zabezpieczone i jest to badanie kompletnie niewiarygodne) i powiedział, że chelatacja jest wyjątkowo bezpieczną interwencją o ile przeprowadzana we właściwy sposób.

3.   NIEDOBÓR LITU

Na to niestety też nie starczyło czasu, ale pokazywano ciekawe wykresy – mniej autystów było w czasach, gdy pito wodę z kranu zawierającą lit, wraz ze wzrostem spożycia wody w butelkach wzrosła ilość autystów. Bardzo dobre efekty przynosi suplementacja litem u osób dorosłych chorych na choroby neurodegeneracyjne – podawanie 1000 mcg litu dziennie osobie o wadze 70 kg przywraca funkcje uszkodzonych komórek układu nerwowego. Dla dziecka o wadze 17,5 kg dawka litu na dzień to 250 mcg.

4. Lori Knowles, Droga Daniela z autyzmu – opowieść matki

Mały Daniel Knowles został zdiagnozowany jako autysta w wieku 2,5 roku. Matka pokazywała na konferencji filmy – Daniel nie reagował na świat zewnętrzny, bawił się stereotypowo, ślinił się, miał zaburzenia sensoryczne. Pierwsza zmiana była po wprowadzeniu diety bezglutenowej i bezkazeinowej, następnie wprowadzono suplementy mające na celu:
- wyrównanie niedoborów żywieniowych
- lepsze wchłanianie składników odżywczych
- poprawę metabolizmu
- pomoc w detoksykacji
- niwelowanie skutków stresu oksydacyjnego
- poprawę ogólnego stanu zdrowia
Lori stosowała witaminy, minerały, antyoksydanty, kwasy tłuszczowe (olej z wątroby dorsza), probiotyki i enzymy – szerzej mówiła o nich w swoim drugim wykładzie.
Daniel miał wszelkie objawy niedoboru kwasów tłuszczowych (suchą skórę i włosy, ciągłe pragnienie, niekontrolowanie potrzeb fizjologicznych, przewlekły katar, łupież, cienkie paznokcie, egzemy, nadaktywność, częste oddawanie moczu) i olej z wątroby dorsza przyniósł ogromny skutek.    Miał też oczywiście przerost bakterii i grzybów
Interwencją, która przyniosła największy skutek i wyleczenie dziecka była chelatacja według protokołu Cutlera. Lori podawała DMSA co 4 godziny przez 3 dni, potem było 11 dni przerwy. Było coś co nazwała „cudem co drugiego wtorku” – w każdy wtorek po chelatacji był nowy ogromny postęp u Daniela. UWAGA – zaczęła i skończyła na dawce 25 mg (!) nie zwiększając jej ani nie zmniejszając. Nie stosowała ALA. Pokazywała filmy z aktualnym zachowaniem syna – kompletnie normalne dziecko. Nie jest już na diecie (był na niej 10 lat), bierze podstawowe suplementy (multiwitaminę, probiotyki, tran) w dawkach jak dla normalnego dziecka w jego wieku. Lori mówiła, że problemy zdrowotne u autystów można przyrównać do pinezek na których dziecko siedzi – każdy problem to jakby jedna pinezka. Dlatego nigdy w zasadzie nie wystarczy jedna interwencja – wprowadza dietę i wyjmujesz jakby jedną pinezkę, ale zostaje ich kilka i dziecko nadal ma dyskomfort, wprowadzasz kwasy tłuszczowe, suplementy ale nadal coś zostaje i dopiero jak wprowadzisz tę ostatnią interwencję (w ich przypadku chelatację) – dziecko zdrowieje. Droga Daniela z autyzmu trwała 4 lata, w wieku 6,5 roku został uznany za zdrowe dziecko. Lori podkreślała, że nie zawsze pełne wyleczenie jest możliwe ale warto poprawić jakość życia dziecka maksymalnie jak się da. To samo mówiła Leticia – jej córka z zespołem Retta nigdy nie będzie w pełni zdrowa, ale dziewczynki z tym zespołem zwykle nie poruszają się inaczej jak na wózku, ich jakość życia jest słaba – a jej córka ma 21 lat, studiuje, biega, ćwiczy – pokazywała jej zdjęcia – i żyje bardzo fajnym życiem.
Aby do tego doprowadzić rodzic musi być – zdeterminowany, w ciągły sposób szukać, czytać, badać i doinformowywać się i zadbać o siebie (o właściwą dietę, suplementację własnego organizmu, o własne zdrowie).

 5. Brigitte Esser – Biomedyczne podłoże autyzmuDr Esser krótko przedstawiła, w jaki sposób zbiera informacje pozwalające jej na określenie kierunków leczenia dziecka:
- wywiad obejmujący: historię chorób w rodzinie (alergie, choroby autoimmunologiczne itd.), okres ciąży (leki, szczepienia, długie podróże, leczenie stomatologiczne, ekspozycja na toksyny, stres, dieta, choroby), poród (sposób porodu, czy była narkoza albo leki, czy w terminie, stan dziecka, leczenie dziecka), okres wczesnodziecięcy (karmienie piersią, szczepienia, nabywanie umiejętności komunikacyjnych, kontakty społeczne, problemy z układem pokarmowym, infekcje, sen, nietolerancje pokarmowe, zaburzenia sensoryczne, problemy z poruszaniem się)
- objawy u dziecka dotyczące następujących kwestii:
- przewód pokarmowy – śluz w kale, zapach, kolor, konsystencja, niestrawione resztki pokarmu w kale, zaburzenia snu, krzyki bez powodu, samouszkodzenia, częste kładzenie się na brzuchu, dolegliwości występują zwykle po jedzeniu
- system odpornościowy – częste infekcje albo ich brak, infekcje przewodu pokarmowego, astma, egzema, alergie
- autonomiczny system nerwowy – zwiększone tętno i ciśnienie krwi, adaptacja wzroku do światła, poszerzone źrenice, pocenie się, sucha skóra i oczy, nagłe czerwienienie się, zaburzenia temperatury, zaburzone odczuwanie bólu, zaburzenia snu, wzdęcia, biegunki, zatwardzenia
- obciążenie metalami  ciężkimi – bóle głowy, bezsenność, hiperaktywność, stymulacje, obniżone napięcie mięśniowe, alergie, zatwardzenia
- niedobory minerałów – zły apetyt, zaburzenia smaku, powolne leczenie ran, częste infekcje, lekki sen, biegunki, wypadanie włosów, trądzik, słabe paznokcie – to są objawy niedoboru cynku (o wszystkich minerałach nie było czasu mówić)
- badanie dziecka w celu stwierdzenia takich objawów jak: słaby wzrost, wzdęcia, zredukowana masa mięśniowa, egzema, łupież, stan zapalny kącików ust, stan zapalny powiek, grzybice skóry, czerwona skóra wokół odbytu, grzybica języka i paznokci, popękana skóra opuszków palców (możliwe zakażenie streptococcus), cienie pod oczami (problemy z wątrobą, alergie), skolioza, zrośnięte palce u stóp (syndrom SLOS), cechy twarzy pod kątem kruchego X
- diagnostyka laboratoryjna – morfologia z rozmazem, badanie wątroby i nerek, poziom elektrolitów, organic acid test, test na peptydy, całościowe badanie kału, nietolerancje pokarmowe, poziom aminokwasów w moczu, analiza włosa

6. Dr William Shaw – Możliwości diagnostyczne przy autyzmie i podobnych zaburzeniach

Dr Shaw przedstawił co może być odpowiedzialne za różne objawy u autystów. Wszystkie te parametry można zbadać w organic acid test oraz przez inne testy (profil cholesterolowy, badanie włosa, badanie ferrytyny, kompleksowe badanie kału, nietolerancje pokarmowe, aminokwasy, kwasy tłuszczowe, przeciwciała na strep, poziom witaminy D):
- zaburzenia snu – niedobór melatoniny lub żelaza
- ból oczu, częste dotykanie oczu – ciężki niedobór wapnia (szczawiany tworzą się w oczach)
- nadaktywność, głupawi – candida, zatrucie ołowiem
- dziecko wyobcowane, brak reakcji na otoczenie – opiaty z mleka i glutenu
- autoagresja – ból w przewodzie pokarmowym
- częste wydalanie małych ilości moczu, problem z odpieluchowaniem – nadmierny poziom szczawianów
- kładzenie się na brzuchu – dyskomfort w przewodzie pokarmowym
- chodzenie na palcach – możliwy problem ze szczawianami, niedobór selenu
- ślinienie się – objaw zatrucia rtęcią
- agresywne zachowanie – przerost clostridii
- patrzenie pod kątem – niedobór witaminy A
- zaburzenie równowagi cynku i miedzi – objaw zatrucia rtęcią (duża ilość wolnej miedzi i żelaza niszczy witaminę C)
- nadmierne picie i sikanie, sucha skóra i włosy, łupież, małe krostki na udach i ramionach – niedobór kwasów tłuszczowych, dzieci z autyzmem mają za mało kwasów omega-3 (średnio o 20% mniej niż zdrowi rówieśnicy)
- halucynacje wzrokowe – nadmiar kwasów tłuszczowych (aby temu zapobiec i aby je organizm właściwie przyswoił, kwasy tłuszczowe podajemy zawsze z 250-500 mg karnityny)
- zachowania kompulsywno-obsesyjne – zespół PANDAS czyli zakażenie bakteriami Strep – jest u 44,8% autystów, bada się nie tylko odczyn ASO ale też antiDNAseB

Dr Shaw podał minimalne dawki minerałów dla dzieci z autyzmem w podziale na grupy wiekowe: 1-4 lat – 800 mg wapnia, 100 mg magnezu, 2,5 mg cynku ; 5-10 lat – 800-1000 mg wapnia, 200 mg magnezu, 5 mg cynku, powyżej 10 lat – 800-1200 mg wapnia, 350-450 mg magnezu, 15 mg cynku. To jest absolutne minimum.
Badanie aminokwasów jest też bardzo przydatne. Pełnią one kluczową rolę przy produkcji energii, metabolizmu tłuszczów i ketonów, z nich tworzą się proteiny i hormony, przekształcane są w cukier/glukozę. W tym kontekście dr Shaw omówił cykl mocznikowy i podał, że grzyby, bakterie, niektóre aminokwasy produkują amoniak, który przemienia się w carbonyl phosphate (też nie będę tłumaczyć bo to są parametry badane w Urinary AminoAcids), a następnie powinno to się w wątrobie w cyklu mocznikowym przekonwertować w mocznik i w ten sposób amoniak zostaje wydalony. Jak coś tu nie gra, to carbonyl phosphate zmienia się w orotic acid i w pyrimidynes. Wskaźnikami tego, że cykl mocznikowy jest zaburzony jest zatem: podwyższony amoniak, orotic acid, pyrimidines jak również alanine i glutamine a obniżony poziom mocznika. Nadmiar amoniaku jest toksyczny i powoduje takie objawy jak:
- tiki, senność (aż do śpiączki i śmierci), objawy psychiczne, anoreksję, schizofrenię
- wolny wzrost, nudności, zaburzenia behawioralne, trudności z percepcją, ból głowy, preferowanie diety wegetariańskiej
Jeżeli w badaniu większość aminokwasów jest podwyższona może to też świadczyć o defekcie nerek i zatruciu metalami ciężkimi. Jeżeli większość jest obniżona – może to świadczyć o słabym trawieniu, niewystarczającej ilości kwasów żołądkowych, małej podaży białka w diecie, złym wchłanianiu, dysbiozie jelit.
Potem dr Shaw krótko przybliżył kwestię kwasu chinolinowego i przestrzegł przed podawaniem dziecku tryptofanu, który karmi bakterie i candidę. Zamiast tego, w celu obniżenia kwasu chinolinowego podajemy B3 i 5HTP. Wysoki kwas chinolinowy świadczy o przestymulowaniu układu odpornościowego, też o wysokim kortyzolu. Pozostałe ekscytotoksyny to glutaminian (glutamate) – wówczas podajemy wysokie dawki B6 i aspartam (aspartate).

7. Brigitte Esser – Toksyczne obciążenie organizmu

- w 1930 roku produkowano 1 mln ton chemikaliów na świecie, teraz jest to 400 mln
- istnieje 100.000 różnych chemikaliów, zbadano dokładnie tylko 4%
- w mleku matki jest około 300 chemicznych substancji
- aktualnie dzieci są dużo bardziej obciążone niż ich rodzice i dziadkowie
- badając cząsteczki kurzu znaleziono w nich: ftalany, bisfenol A, kadm, ołów, rtęć (z żarówek)
- bardzo toksyczne są zabawki na www.bund.net można sprawdzić, co toksycznego jest w zabawkach
- z badań National Academy of Science wynika, że przynajmniej ¼ problemów rozwojowych u dzieci spowodowana jest przez czynniki środowiskowe
- rtęć w morzach znajduje się w ilości od 0.01-10 ug/litr, czyli łącznie jest od 1,38-138 mln ton rtęci w morzach i ta ilość wzrasta co roku nawet o 10%
- dr Esser pokazała co najmniej kilkanaście różnych artykułów, z których wynika to wszystko, spisałam większość autorów, jak będzie coś ciekawego to przetłumaczę
- ogólnie trzeba zadbać o to, aby było mniej chemii wokół dziecka – o tym będzie też mowa później

8. Dr William Shaw, Neurotoksyny środowiskowe: ważny czynnik w etiologii autyzmu i innych chorób przewlekłych

W środowisku aktualnie jest wiele chemikaliów, znajdują się one w: środkach owadobójczych, środkach czyszczących, mydle, plastikach, dywanach, zasłonach, odzieży, roślinach, lekach, pożywieniu, wodzie, powietrzu, przemyśle, środkach grzybobójczych i bakteriobójczych, opakowaniach.
Dr Shaw przypomniał zdarzenie z podawaniem talidomidu kobietom w ciąży – był to środek reklamowany w latach 70. jako bezpieczny środek na mdłości ciążowe (wniosek: nie wierzyć ulotkom produktów). Po jego spożyciu kobiety rodziły dzieci z bardzo zdeformowanymi kończynami. Dr Shaw sądzi, że jest wiele czynników odpowiedzialnych za autyzm u danego dziecka, ale może jeden z tych czynników jest istotniejszy od reszty i można go wyodrębnić.
Dr Shaw postawił hipotezę, że takim czynnikiem może być acetaminofen czyli po naszemu paracetamol. Istnieje wiele prac badawczych, które to potwierdzają. W USA paracetamol podaje się dzieciom często po szczepionkach. Podanie paracetamolu i szczepionki sześciokrotnie zwiększyło ryzyko wystąpienia autyzmu niż podanie samej szczepionki, co wynika z badań. W Kalifornii od lat 50. odnotowano tylko 4 takie lata kiedy ilość diagnoz autyzmu się zmniejszyła – pierwsze takie załamanie było gdy wprowadzono na paracetamolu ostrzeżenia, że nie jest bezpieczny ; drugie – gdy odkryto zespoł Reye’sa czyli przypadki zgonów dzieci po podaniu aspiryny ; trzecie i czwarte – gdy w latach 80. w USA były masowe morderstwa z wykorzystaniem kapsułek aspiryny do których morderca wsypał cyjanek i znacznie spadła sprzedaż aspiryny. Zdaniem badaczy (Homle, Fischer) paracetamol ma też taki efekt, że jakby kontruje działanie szczepionki i sprawia, że wirus zostaje w organizmie.
Naukowa podstawa tej hipotezy jest taka, że acetaminofen może być wydalony z organizmu na parę sposobów: drogą glukuronidacji (niedostępna dla dzieci, nie mają jeszcze takich możliwości), drogą sulfacji (u wielu dzieci z autyzmem są z tym problemy), drogą konwersji w aminofenol i w konsekwencji w substancję kannabinoidalną (dlatego młodzież łyka aspirynę żeby mieć odlot) i ostatecznie – jak droga glukuronidacji i sulfacji jest niedostępna – organizm przekształca acetaminofen w NAPQI – bardzo toksyczną molekułę, która zużywa cały glutation i łączy się z wszystkimi proteinami z grupą sulfhydrylową.
Dr Shaw przytoczył kazus Kuby – jest tam najmniej autystów a najwyższy stopień zaszczepienia dzieci (99% jest zaszczepionych), więc jest to zaprzeczenie tego, że tylko szczepionki odpowiadają za autyzm ALE na Kubie paracetamol jest na receptę i w ogóle trudno dostępny (bo tam generalnie puste półki w sklepach są) i może stąd taki efekt.
Paracetamol to lek, który wg licznych badań zwiększa ryzyko astmy, AZS, raka, a zażywany podczas ciąży uszkadza wątrobę dziecka. Zmniejsza ilość testosteronu u mężczyzn.
W organic acid test bada się parametr 5-Oxoproline czyli inaczej pyroglutamic acid – jak jest podwyższony to oznacza, że cały glutation organizmu został zużyty, jest to wskaźnik stresu metabolicznego. Może to być wskaźnik zatrucia acetaminofenem.

Bardzo toksyczne są pyretryny zawarte w szamponach dla zwierząt – ekspozycja na pyretryny szczególnie w 2 trymestrze ciąży (wystarczy umycie psa w takim szamponie) dwukrotnie zwiększa ryzyko autyzmu u dziecka. BARDZO toksyczne są pestycydy i są badania na temat zatrucia dzieci z CZR i ADHD pestycydami. Ekspozycja na organochloryny podczas ciąży siedmiokrotnie zwiększa ryzyko autyzmu u dziecka!
Co robić? Wyeliminować całkowicie perfumy, wody kolońskie, dezodoranty i wszystkie kosmetyki z metalami ciężkimi, używać szarego mydła (najgorsze są mydła antybakteryjne, najwięcej chemii), używać ekologicznych środków czyszczenia (orzechy do prania itp), zdejmować ubranie z pracy przed wejściem do domu, nie używać pestycydów.

9. Dr Leticia Dominguez-Shaw, Dieta niskoszczawianowa, SCD i inne specyficzne diety stosowane w leczeniu autyzmu

SCD – special carbohydrates diet:
- usuwamy z pożywienia dwucukry i wielocukry\
- pozostają cukry proste, które są na tyle małe że przechodzą przez nieszczelne jelito i nie karmią grzyba ani bakterii
- podajemy mięso (nie w formie wędlin czy parówek), domowej produkcji jogurt (na diecie bezkazeinowej podajemy kefir z wody kokosowej, fermentowane warzywa, do picia kombucha), owoce (ale nie w puszce czy suszone z dodatkiem syropu z kukurydzy), miód, warzywa nie zawierające skrobii, żadnego mleka ani ziaren – ryżu, kukurydzy, ziemniaków też nie podajemy.
Kiedy nie stosować? Jak jest w organic acid test podwyższony orotic acid (jest problem z mocznikiem i nie można dużo protein), oxalic acid (jest problem ze szczawianami i nie wolno owoców), są alergie pokarmowe na ww. produkty.
Dr Dominguez-Shaw zaleciła zacząć od diety bezglutenowej/bezkazeinowej (w USA to jest standardowy pierwszy i niezbędny krok dla autystów) i jeśli jest problem z grzybami powracający przez wiele miesięcy – spróbować SCD.

LOD – dieta niskoszczawianowa
Szczawiany pochodzą z diety, własnego metabolizmu i wytwarzają je też grzyby (głównie aspergillus i candida). Przez nieszczelne jelito szczawiany trafiają do krwi. Warto spożywać cytrynian wapnia przed posiłkiem – rozbija szczawiany. Oznaką problemów ze szczawianami może być popuszczanie moczu, dotykanie genitaliów – powodują one dyskomfort dróg moczowych.
Kiedy zastosować tę dietę? Jak jest w organic acid test wysoki oxalic acid, jak są problemy z drogami moczowymi, też zatwardzenie/biegunki przewlekłe.
Co podawać: VSL3, cytrynian wapnia, witaminę B6, zbadać mocz w kierunku genetycznej hiperoksalurii i wyeliminować jedzenie bogate w szczawiany (listy są na sieci, podawał też te pokarmy dr Shaw w pierwszym wykładzie)

BED – Body Ecology Diet
Jest to dieta przeznaczona do walki z grzybami, spożywa się wiele warzyw, nie łączy mięsa i skrobii w jednym posiłku, podkreśla się rolę jedzenia alkalizującego jelita, trudno ją wprowadzić u niejadków

Dieta Feingolda
- eliminuje się pokarmy z fenolami, sztucznymi barwnikami, salicylatami (jabłka, winogrona, ogórki, pomarańcze, banany), a po 4 tygodniach powoli wprowadza jedno po drugim

Dlaczego dieta może się nie udać?
- jedno z rodziców się nie zgadza
- szkoła/przedszkole nie wspiera rodziny
- lekarze rodzinni nie wspierają wprowadzenia diety
- inni członkowie rodziny nie szanują wskazań dietetycznych
- dieta jest droga
- są ukryte źródła ekspozycji (np. w szamponach jest często pszenica)

10. Lori Knowles – Suplementy w leczeniu autyzmu

1.   Witaminy:
- olej z wątroby dorsza – doskonałe źródło witaminy A, Lori jest fanką tego suplementu
- witamina D – bardzo ważna, najlepiej przyswajalna w formie płynnej, jest neuroochronna, antyzapalna, zapobiega atakom padaczki – dawka 3000-5000 iU dziennie jest niezbędna
- witaminy z grupy B – są w zbożach, których nasze dzieci zwykle nie jedzą, więc trzeba suplementowa tym bardziej  że są zużywane w stresie, oto dawki:
B1, B2 – 10-50 mg
B3 – 20-60 mg
B9 – 400-800 mg
MB12 – 100-300 mcg
Biotyna 15-450 mcg
B5 – 20-80 mg
B6 10-50 mg ALE wysokie dawki B6 dają doskonałe rezultaty, co potwierdza 21 badań w tym 13 z grupą placebo, trzeba zwiększać dawkę B6 o 50 mg (max do 600 mg) dziennie, zwykle dzieciaki doskonale funkcjonują na 150-300 mg, gdy pojawi się hiperaktywność trzeba obniżyć dawkę, do tego koniecznie trzeba dawać magnez 3-4 mg/funt
Co do B12 – w formie MB12 – to doustnie jest bardzo źle przyswajalna i trzeba jej podawać aż 5000 mcg co 1-2 dni, w sprayu do nosa lepiej przyswajalna i wystarczy 1200 mcg co 1-2 dni, najlepiej przyswajalna jest w formie zastrzyków podskórnych.

2.   Minerały
- dzieci z autyzmem mają ekstremalnie niskie poziomy cynku, magnezu i selenu. Oto sugerowane dawki:
Wapń (w formie citrate, chelate, ionic) – 500-1000 mg
Magnez – 150-400 mg
Selen – 50-300 mcg
Cynk (picolinate, chelate, ionic) – 1-2 mg/funt
Chrom – 30-75 mcg
Mangan – 2-5 mg
Jod – 150-150 mcg
Lit – 250-1000 mcg
Objawy niedoborów:
-   cynku: trądzik, apatia, słabe paznokcie, depresja, biegunka, egzema, zmęczenie, opóźniony wzrost, wypadanie włosów, słaba odporność, drażliwość, utrata apetytu, problemy z pamięcią, słabe leczenie ran
-   magnezu: niepokój, zdezorientowanie, hiperaktywność, bezsenność, słabe mięśnie, zła praca serca
-   litu: agresja, huśtawki nastrojów, mózg podatny na neurotoksyny
-   wapń: ból oka, skurcze, halucynacje, depresja, bezsenność drażliwość, zły stan zębów

Formy podawania minerałów: do ssania, proszek, kapsułki, w płynie – 5x lepiej przyswajalny niż inne sposoby i dobry dla osób z problemami jelitowymi, bo jest to forma od razu przyswajalna przez komórki.
Ekstra dawki minerałów są niezbędne przy: chelatacji, stwierdzonych niedoborach, eliminacji nabiału (wapń), suplementacji wysokimi dawkami B6 (dodatkowy magnez), złym apetycie (dodatkowy cynk)
Wapń konkuruje ze wszystkim i zawsze trzeba podawać osobno (i to razem z witaminą D dla optymalnego wchłaniania) – oprócz magnezu (magnez i wapń można a nawet powinno się podawać razem). Również cynk jest taki konkurujący, choć nie w takim stopniu co wapń i też powinno się go podawać oddzielnie.

3.   Antyoksydanty
- stres oksydacyjny spowodowany jest przez zanieczyszczenia środowiskowe, toksyny bakterii i grzybów, stres. U autystów ten stres jest na dużym poziomie, co potwierdzono w licznych badaniach.
- trzeba podawać antyoksydanty kilka razy dziennie, bo szybko się zużywają. Oto dawki:
Witamina C – minimum 1000 mg i dodajemy po 500 mg aż do wystąpienia biegunki (wtedy obniżamy). W 1991 roku przeprowadzono badania i stwierdzono, że u dorosłych i nastolatków podawanie 8000 mg witaminy C dziennie znacznie zmniejszyło objawy autystyczne.
Witamina E (mieszane tokoferole) – 100-400 iU
Witamina A – 1000-3000 iU (dobre źródło to olej z wątroby dorsza)
Pycnogenol – 25-100 mg (badania potwierdziły jego skuteczność w leczeniu ADHD)
Beta Karoten – 5000-50.000 iU
Koenzym Q10 – 50-200 mg
Ekstrakt z pestek winogron, cynk, selen, kurkuma to też antyoksydanty

4.   Niezbędne kwasy tłuszczowe
- z tych kwasów utworzone są membrany komórkowe, ich właściwy poziom umożliwia przepuszczanie sygnałów przez membrany
- omega-3 – niedobór powoduje astmę, egzemę, hiperaktywność, brak koncentracji, depresję, ataki złości. Dobrym źródłem tych kwasów jest olej z wątroby dorsza podawany z jedzeniem (i trzeba się upewnić, żeby był wolny od zanieczyszczeń). Lori odradza olej lniany, bo nie wszystkie dzieci dobrze rozkładają nasiona lnu. Dawka omega-3 to 1-3 g dziennie. Nie podawać z wapniem
- omega-6 zawarta jest w ziarnach, jajkach, drobiu, margarynie, ciastkach. W diecie przeciętnego człowieka jest tego mniej więcej 20-40 razy za dużo, ale nasze dzieci mogą mieć niedobór, Trzeba zatem podawać olej z wiesiołka tak, aby dziecko dostawało 200-800 mg GLA dziennie

5.   Probiotyki
Ważne, żeby dawać je przez długi okres czasu (bo nie ma widocznych efektów od razu), zawsze w odstępie 2-godzinnym od leków przeciwbakteryjnych i przeciwgrzybicznych, niektóre zawierają śladowe ilości kazeiny, co 3-4 miesiące trzeba rotować. Polecała VSL3 i preparaty z bifidobacterium infantis.

6.   Enzymy trawienne
Według Lori (i np. Karen DeFelice, która jest autorką dwóch książek o stosowaniu enzymów) powinno się je podawać z większością posiłków, mają działanie przeciwzapalne, zawsze w diecie są jakieś peptydy, które enzymy pomagają rozłożyć. Szczególnie niezbędne są przy złym przybieraniu na wadze, niestrawionych resztkach w kale, złej konsystencji kału, nietolerancjach pokarmowych

7.   Leki antygrzybowe – ten temat nie był rozwijany

8.   Aminokwasy – ten temat nie był rozwijany

11. Brigitte Esser – Chelatacja

- osoby z autyzmem gorzej usuwają metale ciężkie z powodu mutacji genetycznych (głównie MTHFR), problemów z glutationem. Symptomy zatrucia metalami nie są specyficzne i nie ma też testu na 100% potwierdzającego zatrucie. Dobry jest test z włosów ale też możliwe jest zanieczyszczenie próbki. Zdaniem dr Esser wskazówki interpretacyjne Andy Cutlera są bardzo dokładne.
- test z krwi – metale utrzymują się w krwi bardzo krótko, ciało stara się ich pozbyć (a jak nie może to trafiają do tkanek)
- test z kału – bardzo słaba wartość diagnostyczna
- test z moczu – testy prowokacyjne też nie pokażą obciążenia metalami, pokażą ewentualnie czy organizm może je mobilizować

Przed chelatacją powinno się wykonać morfologię z rozmazem, badanie wątroby, nerek i poziomu elektrolitów.
Zdaniem dr Esser przed chelatacją powinno się latami przygotowywać organizm, zmniejszyć stres oksydacyjny, wyleczyć jelito, wyleczyć wątrobę i nerki. Na pewno istotna była rada aby zrobić wszystko, aby nie było dalszej ekspozycji na metale – założyć filtry na kran, wymienić rury i farby na ścianie na bezołowiowe i bezmiedziowe. Uważać na owoce i warzywa, które są bardzo naładowane metalami. Nie szczepić albo szczepić szczepionkami bez tiomersalu (dostępne coraz bardziej w Niemczech, które swoje zapasy szczepionek zatrutych tiomersalem sprzedają tanio do krajów Europy Wschodniej), sprawdzić czy w kosmetykach nie ma metali ciężkich.

Co do samej chelatacji to dr Esser mówiła o DMSA, które jest lekiem zaaprobowanym przez FDA do użytku pediatrycznego, najlepiej podawać doustnie, chelatuje głównie ołów.
Możliwe efekty uboczne to zaburzenia układu pokarmowego, rozrost candidy (karmionej przez siarkę), obniżona odporność, wysypki.
Dr Esser wspominała też o DMPS, który ma szerszy zakres działania i chelatuje więcej metali, lepiej się wchłania i podaje się go co 8 godzin przez 2-3 dni, a potem jest 11 dni przerwy. Efekty uboczne – podobnie jak DMPS.
Dr Esser wspomniała o alternatywnych sposobach chelatacji: chlorella, NDF, zeolit, biorezonans, czosnek, kolendra – wg mnie polecane dla tych, którzy lubią eksperymentować na swoich dzieciach.

Stres oksydacyjny w autyzmie

Stres oksydacyjny w autyzmie

Woody R. McGinnis, MD

Alternative Therapies, Nov/Dec 2004, vol. 10, no 6

 

Kiedy poziom oksydantów przekracza poziom obrony antyoksydacyjnej organizmu, różne układy dotyka stres oksydacyjny, powodujący zniszczenia cząsteczek i zaburzenia ich funkcjonowania. Autyzm to zaburzenie behawioralne, z deficytami w zakresie komunikacji i rozwoju społecznego. Istnieją teorie, iż stres oksydacyjny może odgrywać rolę w patofizjologii zachowań autystycznych (1). Inne poważne zaburzenie behawioralne, schizofrenia, charakteryzuje się wysokim poziomem markerów świadczących o stresie oksydacyjnym (2) i udokumentowana jest poprawa po użyciu antyoksydantów (3). Wiele leków neuroleptycznych stosowanych wobec schizofreników to tak naprawdę silne antyoksydanty (4).

Bezpośrednie dowody stresu oksydacyjnego w autyzmie


Znajdujące się w organizmie lipidy, proteiny, glikoproteiny i kwasy nukleinowe mogą być uszkodzone w procesie oksydacji i istnieje wiele metod wykorzystywanych w celu zmierzenia poziomu stresu oksydacyjnego w moczu, krwi, wydychanym powietrzu i próbkach tkanek. Lipidy, które są składnikami membran komórkowych, podlegają łatwej peroksydacji, w szczególności jeśli są wysoko nienasycone.

Bezpośrednie wskaźniki peroksydacji lipidów są wysokie przy autyzmie. W opublikowanych badaniach kwas tiobarbiturowy w czerwonych krwinkach (wskaźnik peroksydacji lipidów) był dwukrotnie podwyższony u dzieci z autyzmem w porównaniu do grupy kontrolnej (5). Inne badania wykazały, że poziom peroksydów lipidowych w osoczu (6) i izoprostanów w moczu (7) był znacznie wyższy u dzieci z autyzmem.

Niebezpośrednie wskaźniki również wskazują na wyższą peroksydację lipidów u dzieci z autyzmem. Niskie stężenia wysoko nienasyconych lipidów w membranach komórkowych czerwonych krwinek (8) sugerują zniszczenia oksydacyjne. Wyższy poziom fosfolipazy A2 (8) i utrata asymetrii membran (9) u dzieci z autyzmem odpowiadają efektom oksydacji.

Lipofuscyna to nie podlegająca degradacji matryca oksydowanych lipidów i połączonych z nimi protein, która formuje się w tkance jako efekt stresu oksydacyjnego. Powiązanie umiejscowienia lipofuscyn z obciążeniami organizmu może dać pewne wskazówki co do neuropatogenezy. W chorobie Alzheimera lipofuscyny są powiązane z oksydacją mitochondrialnego DNA (10). W udokumentowanym przypadku zatrucia rtęcią osoba, wykazująca symptomy psycho-organiczne, aż 17 lat po ekspozycji w mózgu ujawniono podwyższony poziom rtęci zlokalizowanej w lipofuscynie (11).

Lipofuscyny były eksperymentalnie indukowane poprzez podawanie silnych substancji oksydujących jak żelazo (12) czy kwas kainowy (13). U zwierząt lipofuscyny kształtowały się najpierw w hipokampie, a potem w korze mózgowej (14). W trakcie tych eksperymentów wykazano, że ilość lipofuscyn zmniejsza się poprzez suplementację witaminami C i E (15) oraz karnityną (16) a aktywność mózgu była odwrotnie proporcjonalna do zawartości lipofuscyn (17).

Edith Lopez-Hurtado i Jorge Prieto ujawnili znaczne Lipofuscyny w częściach kory mózgowej autystów odpowiedzialnej za język i komunikację, deficyty integralne z diagnozą autyzmu. Po osiągnięciu wieku 7 lat, w porównaniu do grupy kontrolnej, większe lipofuscyny zaobserwowano u autystów w obszarze Brodmanna – rozpoznawanie mowy (22), obszarze odpowiedzialnym za czytanie (39) i za wykorzystywanie języka (44). Zarówno u autystów, jak i u grupy kontrolnej, lipofuscyny były znaczniejsze w obszarze Brodmanna (44). Analiza warstw kory mózgowej wykazała, że ilość komórek zawierających lipofuscyny była większa w warstwach II i IV. Znaczny spadek ilości neuronów zaobserwowano w warstwach II i IV w korze mózgowej autystów (18). Większe lipofuscyny ujawniono również u osób z zespołem Retta (19).

Siatkówka, wirtualne przedłużenie mózgu, jest bardzo wrażliwa na stres oksydacyjny. Im większy jest ten stres, tym większą peroksydację lipidów w siatkówce zaobserwowano u modeli zwierzęcych (20). W autyzmie, odbiegające od normy retinogramy ze spłaszczonymi falami B (21-22) sugerują zniszczenie siatkówki wywołane przez oksydację. Reakcja siatkówki na antyoksydanty u autystów nie została przebadana.

Dane implikujące większą oksydację cząsteczek w autyzmie podsumowane są w tabeli 1.

Tabela 1. Cząsteczki podlegające oksydacji u dzieci z autyzmem w porównaniu do grup kontrolnych.

Wynik odbiegający od normy                                  Pozycja w bibliografii

kwas tiobarbiturowy w czerwonej krwince                          (5)

peroksydy lipidowe w osoczu                                                    (6)

izoprostany w moczu                                                                    (7)

lipofuscyny w korze mózgowej                                                (18)

retinogramy poza normą                                                           (21-22)

Niebezpośrednie dowody stresu oksydacyjnego w autyzmie

Niebezpośrednie dowody większego stresu oksydacyjnego w autyzmie to: 1) niski poziom enzymów przeciwutleniających i glutationu, 2) niższy poziom przeciwutleniających składników odżywczych, 3) wyższy poziom metali ciężkich i toksyn, 4) wyższa oksydaza ksantynowa  i poziom cytokin oraz 5) większa produkcja tlenku azotu, toksycznego wolnego rodnika.

Niższe poziomy enzymów przeciwutleniających i glutationu w autyzmie (tabela 2) mogą brać się ze zmniejszonej produkcji albo z nadmiernego wykorzystywania i powodują większą wrażliwość na oksydanty. Niższy poziom przeciwutleniających składników odżywczych (tabela 3) może brać się ze zmniejszonej podaży lub absorpcji i/lub większego zużycia w wyniku oksydacji. W literaturze naukowej udokumentowano zwiększoną oksydację cząsteczek w różnych stanach niedoboru składników odżywczych organizmu (29).

 

Tabela 2. Niższe poziomy enzymów przeciwutleniających i glutationu u dzieci z autyzmem w porównaniu do grup kontrolnych.

Wynik niższy u autystów                                         Pozycja w bibliografii

GSHPx w czerwonej krwince                                               (23-24)

GSHPx w osoczu                                                                       (24)

SOD w czerwonej krwince                                                    (24)

SOD w płytkach krwi                                                              (23)

Katalaza w czerwonej krwince                                             (5)

Całkowity glutation w osoczu                                             (25)

GSH/GSSG w osoczu                                                               (25)

Tabela 3. Niższy poziom przeciwutleniających składników odżywczych u dzieci z autyzmem w porównaniu do grup kontrolnych.

Składnik odżywczy                                                  Pozycja w bibliografii

Witaminy C, E i A w osoczu                                                      (26)

Poziom B6 (P5P) w czerwonej krwince                                (27)

Aktywność B6 (EGOT) w czerwonej krwince                     (26)

Poziom magnezu w czerwonej krwince                                (26)

Poziom selenu w czerwonej krwince                                    (26)

Poziom cynku w osoczu                                                            (28)

Poziom cynku w czerwonej krwince                                     (26)

Poziomy składników odżywczych odzwierciedlają status glutationu i enzymów przeciwutleniających. Dobrze znany jest efekt podawania witamin C i E na wzrost produkcji glutationu. Niedobór witaminy B6 jest powiązany z niższą peroksydazą glutationową (GSHPx) i reduktazą glutationową (30). Wszystkie formy GSHPx zawierają selen i istnieje silny związek między niskim poziomem selenu we krwi a aktywnością GSHPx (31).

Toksyny organiczne (33-40) i metale ciężkie (35) to silne utleniacze. Mogą kumulować się (tabela 4) z uwagi na upośledzoną detoksyfikację, z czym mamy do czynienia w autyzmie (41). Toksyny na różny sposób powodują utlenianie komórek. Toksyny organiczne i insektycydy stymulują syntazę tlenku azotu (NOS) (42). Miedź katalizuje produkcję wolnych rodników, szczególnie gdy nie wystarczający jest poziom katalazy (32). Rtęć zwiększa stres oksydacyjny blokując produkcję energii w mitochondriach i zmniejszając poziom glutationu.

Krążące cytokiny (40) i oksydaza ksantynowa (XO) (5) są podwyższone w autyzmie i obie powodują produkcję wolnych rodników. XO pochodzi z oksydacji dehydrogenazy ksantynowej. Cytokiny i XO to powód i skutek stresu oksydacyjnego.

Tabela 4. Wyższy poziom utleniaczy u dzieci z autyzmem w porównaniu do grup kontrolnych.

Parametr                                                       Pozycja w bibliografii

Perchloretylen w osoczu                                                        (26)

Rtęć, ołów i arszenik w czerwonej krwince                     (26)

Rtęć w moczu                                                                              (35)

Miedź w osoczu                                                                          (36)

Azotyny i azotany w osoczu                                                 (37-38)

Azotyny i azotany w czerwonej krwince                         (39)

Krążące cytokiny                                                                      (40)

Oksydaza ksantynowa w czerwonej krwince                (5)

Wyższa produkcja wolnych rodników w autyzmie


Tlenek azotu (NO), który jest krótkotrwałą substancją, jest mierzony jako całkowita ilość azotynów i azotanów, które są stabilnymi pochodnymi tlenku azotu. W autyzmie poziom azotynów i azotanów w czerwonej krwince (39) i osoczu (37, 38) jest podwyższony, a poziom ich w osoczu koreluje z kwasem tiobarbiturowym (30). Nadmierna produkcja NO odgrywa rolę w innych zaburzeniach neurobehawioralnych, np. schizofrenii (43), chorobie Alzheimera, zespole Downa (44) i stwardnieniu rozsianym (45).

Nie wiadomo, czy nadmierna produkcja NO w autyzmie jest umiejscowiona w konkretnych organach czy tkankach. Jakiekolwiek komórki produkujące cytokiny mogą stymulować NO. W autyzmie najbardziej prawdopodobnym jest, że ma to miejsce w mózgu i przewodzie pokarmowym, oba te układy w autyzmie zwykle nie są w normie, a dominują objawy behawioralne i gastrologiczne.

Nadmierne NO w mózgu to poważna sprawa, gdyż zwiększa apoptozę (46), uszkadza barierę krew-mózg (47), zwiększa neurodegenerację (48) i demielinację (49). Takie mechanizmy mogą mieć wpływ na rozwój w autyzmie.

Zmniejszona aktywność receptorów wrażliwych na oksydację ma miejsce w mózgach autystów i może mieć związek z poziomem NO albo ogólnie z większym stresem oksydacyjnym. Zmniejszona jest aktywność receptorów cholinergicznych (50), a są one podatne na działanie NO (51). Receptory kwasu gamma-aminobutyrowego (GABA), generalnie podatne na stres oksydacyjny (52) są zmniejszone w hipokampach autystów (53). Jest prawdopodobnym, że polimorfizm GABA, powiązany z autyzmem, może doprowadzić do zwiększenia podatności tych receptorów na stres oksydacyjny (54).

W aktualnej literaturze wskazano, że u autystów występuje mniej komórek Purkinjego w móżdżku, mniejsze neurony w korze mózgowej i ciele migdałowatym (55). We wszystkich badaniach podkreślano utratę komórek Purkinjego (56). W hipokampie stwierdza się większe zagęszczenie i splątanie dendrytów (57). Nie wyjaśniono tych wyników badań. Nowoczesna technologia pozwoli zbadać i zlokalizować konkretne oksydacyjne biomarkery w mózgach autystów, co doprowadzi do możliwych wyjaśnień tych patologii.

Tabela 5. Problemy przewodu pokarmowego w podgrupach dzieci z autyzmem

Pararmetr                                                                 Podgrupa        Pozycja w bibliografii

Wysoka przepuszczalność jelita                     42%    asymptomatyczna                    (58)

Refluks                                                                      69%    objawy brzuszne                       (59)

Przewlekłe zapalenie śluzówki żołądka         42%    objawy brzuszne                     (59)

Przewlekłe zapalenie dwunastnicy                67%    objawy brzuszne                     (59)

Guzkowate rozrosty tkanki                             89%    regres, objawy pokarmowe    (60)

Kolka                                                                        88%    regres, objawy pokarmowe    (60)

Układ pokarmowy autystów jest w stanie zapalnym (tabela 5) i wydaje się, że jest powiązanie pomiędzy układem pokarmowym a NO, które intensyfikuje objawy. Ból, zatwardzenie lub biegunka, refluks (61) i zwiększona przepuszczalność jelit (58) są powszechne. Przewlekły stan zapalny może zaistnieć w różnych miejscach przewodu pokarmowego, przy czym przeważa stan zapalny krętnicy z adenopatią (60-62). . W innych stanach chorobowych, stan zapalny przewodu pokarmowego związany jest z produkcją NO. Azotyny i azotany w osoczu są podwyższone przy kolce dziecięcej (63). W przewlekłej biegunce, poziom azotynów i azotanów w moczu skorelowany jest z cieknącym jelitem (64). Prawdopodobnie jelita dzieci z autyzmem produkują więcej NO. Azotyny wiążą glutation (75).

NO jest potencjalnie antybakteryjne (65). Niektóre wirusy i bakterie prowokują zatem wzmożoną produkcję NO w jelitach (66) i mózgu (67). Niestety, duża ilość NO oksyduje też tkankę organizmu gospodarza (66, 68). Dlatego w jelitach nadmiar NO zwiększa stan zapalny i przepuszczalność(69). Młode jelito jest wyjątkowo podatne na szkody wyrządzone przez NO, w szczególności krętnica (70-71). Zbyt wiele NO może zniszczyć ochronę przeciwoksydacyjną, obniżając poziomy glutationu (72,73). Niski glutation zwiększa poziom NO (74).

Nadmiar NO prowadzi do zwiększonej produkcji peroksyazotynów (ONOO), który atakuje cząsteczki. ONOO tworzy się przez reakcję NO z nadtlenkiem i jest bardziej reaktywne niż tworzące go substancje. Atakuje głównie, co ma związek z patofizjologią autyzmu: grupy tyrozynowe (np. syntazę glutaminową i reduktazę glutationową), grupy sulfhydrylowe, dysmutazę nadtlenkową (SOD), neurofilamenty, ceruloplazminę, receptory membran, kanały jonowe, G-proteiny i metioninę. ONOO powoduje niedobór antyoksydantów, oksyduje lipidy i niszczy DNA (31, 76).

NO jest zbyt słabe i nie nadaje się do dłuższego transportu. Ale hipotetycznie nadmiar NO w tkankach może powodować szkodę w innych miejscach organizmu poprzez krążące azotyny i azotany. Na przykład eksperymentalne wstrzyknięcie azotynów uszkadza barierę krew-mózg (77). Wyższe poziomy azotynów w autyzmie mogą wiązać ze sobą przewlekły stan zapalny jelit i uszkodzenie mózgu. W ten sposób uszkodzone jelito może negatywnie wpływać na mózg.

Albo odwrotnie, odległa produkcja NO może zwiększać poziomy produktów NO, a w konsekwencji prowadzić do wyższego poziomu NO w jelitach i stanu zapalnego jelit (78-79). Azotyny i azotany są selektywnie usuwane z obiegu przez jelita (80, 81). Flora jelit przekształca azotyny i azotany w NO przez redukcję enzymatyczną (82, 83), która przebiega w środowiskach o niskim stężeniu tlenu (84), jak w jelicie. NO wyprodukowane w odległym miejscu krąży jako S-nitrosohemoglobina a wytwarzanie z tej proteiny NO w jelitach jest możliwe dzięki niskiemu stężeniu tlenu i obecności sulfidów produkowanych przez niektóre bakterie (78). Nadmierna produkcja NO mająca miejsce gdziekolwiek w organizmie może również przyczyniać się do stanu zapalnego jelit.

Podatność mózgu i bariery krew-mózg na stres oksydacyjny

Mózg jest podatny na stres oksydacyjny z powodu wysokiego zapotrzebowania na energię, dużą ilość lipidów, żelaza i podatnych na oksydację katecholamin i niższe poziomy endogenicznych przeciwutleniaczy (85, 86). Bariera krew-mózg jest również podatna na uszkodzenia oksydacyjne (87). Kliniczne i laboratoryjne odkrycia sugerują istnienie przepuszczalnej bariery krew-mózg w autyzmie (tabela 6).

Tabela 6. Przepuszczalna bariera krew-mózg w autyzmie?

Wskazówki i predyspozycje                                               Pozycja w bibliografii

Wysoki poziom przeciwciał wobec protein mózgu                           (88-91)

Zaburzenia snu                                                                                                 (59, 92)

Kumulacja limfocytów przy naczyniach krwionośnych                 (38)

Wysoki poziom NO/siarczynów                                                              (37-39)

Niski cynk                                                                                                        (26, 28)

Wysoki poziom krążących cytokin                                                     (40)

Wysokie obciążenie metalami ciężkimi                                             (26, 35)

Zmiany behawioralne przy leczeniu glutationem to również wskazówka przepuszczalnej bariery krew-mózg przy autyzmie. U zdrowych zwierząt z nieprzepuszczalną barierą, nie jest możliwa penetracja jej przez glutation. Lekarze donoszą jednak o poprawie zachowania u niektórych dzieci leczonych glutationem (93), sugerując bezpośredni efekt na układ nerwowy.

U zwierząt eksperymentalne uszkodzenie oksydacyjne bariery krew-mózg powodowało uszkodzenie siatkówki (94, 95). W autyzmie często mają miejsce problemy z zasypianiem albo z wybudzaniem się w nocy (92), co sugeruje możliwość dysfunkcji siatkówki. Specyficzna natura zaburzeń nagłych ruchów gałek ocznych (REM) u autystów jest podobna do takich, które dotyczą innych chorób neurodegeneracyjnych (96). Oprócz faktu, iż melatonina jest skuteczna w leczeniu zaburzeń snu u autystów (97), skutki innych antyoksydantów na zaburzenia snu u autystów nie  były przedmiotem badań.

Obserwacje laboratoryjne sugerują przepuszczalną barierę krew-mózg w autyzmie. Kumulacja limfocytów przy naczyniach krwionośnych została ujawniona u trzech z siedmiu autystów (38), choć nie jest to objaw specyficzny. Wysokie markery autoimmunologiczne przeciwko proteinom układu nerwowego w autyzmie (88-91) sugerują nienormalną reakcję układu odpornościowego na mózg przez przeciekającą barierę krew-mózg.

Autoimmunologiczna reakcja na antygeny mózgu może być wzmożona przez tworzenie się neoepitopów, co ma miejsce przez oksydacyjne zmiany w proteinach (98). Gdy dojdzie do ich wytworzenia, mechanizmy autoimmunologiczne i oksydacyjne w mózgu autystów mogą nawzajem się wzmacniać, gdyż produkcja NO jest znacznie zwiększona przy chorobach autoimmunologicznych centralnego układu nerwowego (67).

Objawy autystyczne są związane u zwierząt z przepuszczalną barierą krew-mózg. Wyższe poziomy krążących cytokin (99), metali ciężkich (100), NO (101) i siarczynów (102) u zwierząt prowadzą do przepuszczalności bariery krew-mózg. Niski poziom cynku u autystów (27, 29) może również mieć znaczenie. Cynk w dostatecznych stężeniach chroni barierę krew-mózg przed uszkodzeniem (101) a niedobór cynku zwiększa jej przepuszczalność, w szczególności w połączeniu ze stresem oksydacyjnym (103).

Co ciekawe, wstępne dane dowodzą, iż istnieje przerost Gram-ujemnych bakterii tlenowych w okolicach gardła i odbytu (104). Te organizmy produkują endotoksyny odpowiedzialne za uszkodzenia bariery krew-mózg.

Niezbędne są dalsze badania bariery krew-mózg u autystów. Bardzo czuły rezonans magnetyczny wykazuje miejsca, w których bariera krew-mózg przecieka (105-106) a skanowanie mikroskopem elektronowym jasno pokazuje uszkodzenia tej bariery, włącznie z  zgrubieniami światła jelita, wakuolizacją komórek śródbłonka, ciałami inkluzyjnymi i nekrozą, choć takie zmiany mogą być rzadkie (100).

Większy stres oksydacyjny i układ pokarmowy


Badania nad niedokrwieniem i reperfuzją wykazują, że układ pokarmowy jest bardzo wrażliwy na uszkodzenia oksydacyjne (31,107). Trawione toksyny (peroksydowane tłuszcze, elektrofiliczne zanieczyszczenia w żywności) i metabolity bakterii i grzybów przewodu pokarmowego to duże obciążenie oksydacyjne dla układu pokarmowego (108). Wystarczające ilości GSHPx (aby zredukować peroksydację), GST (aby zredukować elektrofile) i GSH (aby wspomóc działanie GSHPx i GST) chronią układ pokarmowy przed oksydacją.

Jak wcześniej wskazano zapalenie krętnicy i adenopatia są bardzo częste u dzieci autystycznych, u których występują objawy gastroenterologiczne. Krętnica jest wyjątkowo podatna na uszkodzenia oksydacyjne. U zwierząt GST jest 36 razy niższe w krętnicy niż w jelitach (109). Podwójne uszkodzenie genów odpowiedzialnych za gastroenterologiczne GSHPx skutkuje zapaleniem śluzówki krętnicy, a nie innych części przewodu pokarmowego (110). W zapaleniu jelit, ekspresja NOS jest najbardziej intensywna w krętnicy i jest ona też najbardziej podatna na stres oksydacyjny spowodowany przez NO (111).

Nadmiar NO z dużym prawdopodobieństwem odpowiada za symptomy gastroenterologiczne u autystów (zobacz tabelę 7). NO rozkłada mucynę, która chroni jelito przed podrażnieniami (108). Nadmiar NO zwiększa przepuszczalność jelit (112), która przeważa u autystów (58).

 

Tabela 7. Odmienności układu pokarmowego u autystów prawdopodobnie spowodowane częściowo przez nadmiar NO

Odmienności w autyzmie                               Pozycja w bibliografii

Stan zapalny                                                                        (66)(68)(70)(71)

Zwiększona przepuszczalność jelit                            (69)

Słabe napięcie zwieraczy                                              (113)

Słabe skurcze woreczka żółciowego                         (105)

Powolne trawienie                                                           (70)

W nadmiarze NO powoduje rozluźnienie zwieraczy (113) a dwie trzecie dzieci z autyzmem, u których występują objawy gastroenterologiczne dotyka refluks (59). Nadmiar NO ogranicza skurcze woreczka żółciowego (114), co może odpowiadać za jaśniejszy kolor stolców zaobserwowany przez lekarzy i rodziców wielu dzieci z autyzmem. Słaby przepływ żółci ma wpływ na gorsze odżywienie i ogranicza dostarczanie ochronnego GSH do śluzówki jelit.

Nadmiar NO powoduje także powolne trawienie (70). Wiele dzieci z autyzmem cierpi na zatwardzenia. Możliwe, że złe wchłanianie i przerosty flory bakteryjnej powodują tendencję do zatwardzeń u jeszcze większej ilości dzieci z autyzmem.

Stres oksydacyjny, niska produkcja energii i ekscytotoksyczność

Stres oksydacyjny, niska produkcja energii i ekscytotoksyczność są powiązane ze sobą. Na przykład produkujące energię mitochondria są podatne na uszkodzenia oksydacyjne (86, 115-120) a uszkodzone mitochondria wpuszczają więcej oksydantów (121-123). Poza tym niewystarczająca produkcja energii uzasadnia predyspozycje do aktywacji receptorów pobudzających, zmniejszoną obronę przed wewnątrzkomórkowym wapniem, zwiększoną oksydację i apoptozę (86, 124).

Nadmierna stymulacja receptorów pobudzających skutkuje uszkodzeniem oksydacyjnym układu nerwowego (125, 126), a większy poziom stresu oksydacyjnego zwiększa wydzielanie glutaminianu i powoduje dalej idącą stymulację tych receptorów (127, 128). Anatomia komórkowa koreluje z tą zależnością: receptory glutaminianu i NOS w mózgu i jelitach (129) istnieją blisko siebie.

Jak widać, zwiększony stres oksydacyjny w autyzmie implikuje możliwe problemy w produkcji energii i ekscytotoksyczności

Upośledzona produkcja energii w autyzmie

Rezonans magnetyczny wykazał zmniejszone poziomy ATP w mózgach autystów (130). Wyższy poziom mleczanów (131-132), wyższy pirogronian (133), wyższy amoniak i niższa karnityna (134) są charakterystyczne dla autystów, chociaż nie wszystkie dzieci z autyzmem mają niższe parametry. Różnice te sugerują dysfunkcje mitochondrialne w autyzmie, a odmienności mitochondrialne zostały wykazane w opisach przypadków osób z autyzmem (135-136).

Nadmierny NO w autyzmie może upośledzać produkcję energii, bezpośrednio albo przez ONOO. Nadmiar NO redukuje fosforylację oksydacyjną, obniża ATP i zwiększa poziom mleczanów (137). NO bezpośrednio ogranicza kompleks IV, powodując wyciekanie nadtlenków i ograniczenie GSHPx (3). ONOO selektywnie uszkadza kompleksy I i III (138). NO dezaktywuje koenzym A (CoA), zabierając mitochondriom tę cenną „walutę energetyczną” (78).

Wskaźniki eksytotoksyczności w autyzmie


Wyższy poziom zewnątrzkomórkowego glutaminianu w mózgu związany jest z ekscytotoksycznością, w szczególności gdy zaburzony jest metabolizm energetyczny (139). Dekarboksylaza glutaminiowa (GAD) przekształca glutaminian w GABA, która zmniejsza ekscytotoksyczność. Zmniejszenie GAD w mózgu umożliwia ekscytotoksyczność, zwiększając poziom glutaminianu i zmniejszając GABA.

Istnieje hipoteza, że w autyzmie jest niedobór GAD. Ilość GAD w mózgach autystów badanych pośmiertnie była obniżona o połowę (140). Pomiary te są zbieżne z wynikami. GAD w czerwonych krwinkach jest niższy u autystów (141), GAD (142), syntetaza glutaminiowa (143), transporter glutaminowy (144) i receptory GABA (9) są podatne na stres oksydacyjny (52).

Czy jest to efekt czy przyczyna większego stresu oksydacyjnego w autyzmie, zwiększona ekscytotoksyczność to rozsądna hipoteza i przedmiot zainteresowania klinicystów. Ekscytotoksyczność może zostać zwiększona przez doustne przyjmowanie ekscytotoksyn (145). Autor publikacji popiera innych lekarzy, doradzając pacjentom z autyzmem unikania ekscytotoksycznych polepszaczy smaku jak glutaminian sodu czy aspartam w pożywieniu i napojach.

Upośledzony układ cholinergiczny w autyzmie

 

Wyniki laboratoryjne i obserwacje kliniczne sugerują znaczne deficyty cholinergiczne u autystów. Aktywność receptorów cholinergicznych jest niższa w korze mózgowej autystów (50). Leczenie agonistami cholinergicznymi (146-147) albo prekursorami acetylcholiny (148) poprawia zachowanie u autystów.

Reakcja na bethanecol, specyficznego agonistę cholinergicznych receptorów muskarynowych, uzasadnia twierdzenie o upośledzeniu układu muskarynowego w autyzmie. Doustna dawka bethanecolu (2,5-12,5 mg) normalizuje zwiększone źrenice, poprawia perystaltykę jelit, reguluje sen i zachowanie u wielu dzieci z autyzmem. Czasami duża poprawa wiąże się juz z pierwszą dawką bethanecolu (146), autor publikacji potwierdza tę obserwację.

Neuroradiologia pokazuje zmniejszony przepływ krwi w mózgu przy autyzmie (149-150), co pogarsza się z wiekiem (151) i zwężenie naczyń krwionośnych w okolicach receptorów muskarynowych (152-153). Możliwe wytłumaczenie tak nagłej reakcji na bethanecol to nagła poprawa krążenia. Bethanecol może stymulować łatwo dostępne receptory muskarynowe w naczyniach krwionośnych i powodować dokrwienie mózgu. Tę hipotezę łatwo będzie zbadać.

Zaburzenia muskarynowe w autyzmie mogę generować większy stres oksydacyjny. Eksperymenty wykazały, że sygnały muskarynowe chronią komórki przed stresem oksydacyjny i apoptozą (154). Ilość receptorów muskarynowych zmniejsza się przy stresie oksydacyjnym (155).

Receptory muskarynowe są wrażliwe na toksyczne działanie NO (156) i bardziej niż inne typy receptorów, są wrażliwe na hamujące działanie ONOO (157) i innych oksydantów (158). Jak wskazano wcześniej, nadmiar NO w autyzmie może tłumić CoA. Poza rolą tego koenzymu w produkcji energii, jest on niezbędnym prekursorem acetylcholiny, cholinergicznego neuroprzekaźnika.

Niewystarczająca ilość CoA powoduje, że neurony cholinergiczne są wrażliwsze na różne toksyny, w tym nadmierne NO (51). Niskie CoA odgrywa znaczącą rolę w innych encefalopatiach (54).

Antyoksydacyjne składniki odżywcze w leczeniu autyzmu

Wysokie dawki witaminy C

Przeprowadzono podwójnie „ślepą”, z wykorzystaniem placebo, eksperymentalną próbę podawania 8 g na 70 kg masy ciała dziennie doustnej witaminy C w 2-3 podzielonych dawkach u dzieci autystycznych umieszczonych w ośrodkach (159). Niektórym z dzieci przed próbą podawano dawki do 4 g witaminy C. Próba obejmowała trzy dziesięciotygodniowe okresy. W drugiej i trzeciej fazie próby połowa dzieci otrzymywała najpierw placebo a potem witaminę C. Druga połowa – najpierw witaminę C a potem placebo.

Po każdym okresie przeprowadzano badania psychometryczne. Całkowity wynik na skali Ritvo-Freemana, która bada 47 zachowań społecznych, emocjonalnych, sensorycznych i językowych wykazał poprawę u grupy, która przeszła z placebo do witaminy C i pogorszenie w grupie, która z witaminy C przeszła do placebo (P=0.02).

Trzepotanie, machanie, bujanie się i kręcenie w szczególności uległo poprawie przy podawaniu witaminy C i u tych, którzy wyjątkowo zareagowali na to leczenie, była to poprawa „oczywista”, jak wskazali badacze. Nie zanotowano efektów ubocznych poza rozluźnieniem stolca, co może ograniczać ilość spożywanej przez dzieci witaminy C.

Witamina C to silny antyoksydant. To sugeruje – ale nie dowodzi – mechanizmu antyoksydacyjnego przy efekcie terapeutycznym. Efekty antyoksydacyjne witaminy C wydają się pasować do mechanizmów spotykanych w autyzmie. Witamina C zapewnia dobrą ochronę przed NO i ONOO (31). Witamina C chroni neurony przed neurotoksycznością glutaminianu (160-161). Witamina C blokuje hamowanie transportu glutaminianu przez NO (162), co ma miejsce głównie w obecności miedzi (163), która jest często podwyższona w krwi autystów (28).

Karnozyna

Karnozyna, naturalnie występujący aminokwas znajdujący się w dużych stężeniach w mózgu, jest silnym antyoksydantem i chroni neurony (164-166). „Podwójnie ślepa”, próba z wykorzystaniem placebo, trwająca 8 tygodni i polegajaca na przyjmowaniu 400 mg karnozyny, doustnie i dwa razy dziennie dowiodła znacznej poprawie u dzieci autystycznych, w porównaniu z placebo. Badania psychometryczne dowiodły poprawy w słownictwie (P=0.01), socjalizacji (P=0.01), komunikacji (P=0.03) i zachowaniu (P=0.04) (167). Efekty uboczne były zróżnicowane – sporadyczna hiperaktywność ustawała przy zmniejszeniu dawki, a żadne dziecko nie musiało przerwać próby z powodu efektów ubocznych.

Możliwe mechanizmy fizjologiczne działania karnozyny na autystów to jej prewencyjne działanie przed toksycznością NO (168), wiązanie się z wolnymi rodnikami i reakcyjnymi wodorotlenkami i możliwość wiązania się z metalami jak np. miedź (169). Kompleks miedź-karnozyna ma działanie antyoksydacyjne, podobne do SOD, co wykazano w badaniach in vitro (170).

Witamina B6

Wszystkie hipotezy związane z autyzmem powinny uwzględniać bardzo skuteczną próbę z podawaniem wysokich dawek witaminy B6, przeprowadzoną przez Bernarda Rimlanda. Wiele kontrolowanych prób wykazało, że witamina ta w powiązaniu z magnezem, poprawia zachowanie u wielu dzieci z autyzmem (148, 171-172). Poziomy B6 w osoczu są zwykle w normie, ale aktywność B6 przebadana dzięki panelowi EGOT, była znacząco niższa u grupy dzieci z autyzmem niz w grupie kontrolnej (26).

Kinaza pirydoksalu, która konwertuje B6 do jej aktywnej formy pirydoksal-5-fosfatu (P-5-P) może również działać słabiej u autystów. Wstępne badania sugerują bardzo słabe wiązanie się kinazy pirydoksalu w czerwonych krwinkach autystów, co odzwierciedla wysoki współczynnik Km (stałą Michaeli’ego) (26). Aktywność P5P we krwi jest poniżej normy u 40% dzieci z autyzmem (27).

Upośledzenie kinazy pirydoksalu u autystów jest niewyjaśnione. Niższy poziom cynku (26, 28) i status energetyczny w autyzmie to dobre wyjaśnienie tego fenomenu, gdyż kinaza pirydoksalu wymaga dla swojej aktywacji uwolnienia cynku z metalotioneiny, co jest zależne od ATP (173). Należy też rozważyć działanie czynników hamujących. Najsilniejsze z nich to grupy węglowe, które są egzogenicznymi związkami chemicznymi, takimi jak hydrazyna stosowana jako paliwo rakietowe (174). Są one potencjalnymi czynnikami hamującymi kinazę pirydoksalu. Powstają z oksydacyjnej zmiany lipidów w organizmie, protein i cukrów i są znacznie podwyższone w stanach chorobowych związanych z nadmiarem NO (22).

Podczas, gdy przyczyna słabej funkcji B6 w autyzmie nie jest wyjaśniona, możemy być pewni, że wpływ na to ma oksydacja. Nawet niewielki niedobór B6 ma związek z niższym GSHPx i aktywnością reduktazy glutationowej, zmniejszonym stężeniem glutationy i wyższym stopniem peroksydacji lipidów (30).

Niedobór B6 powoduje zaburzenia mitochondrialne i są one związane ze zwiększonym stresem oksydacyjnym (175-176). P5P jest niezbędne dla syntezy kluczowych składników mitochondrialnych: kryształów żelazo-siarka (dla kompleksu I, II ,III) i hemu (dla kompleksu IV( (177) oraz koenzymu Q10 (178). Badania wykazały, że P5P chroni neurony przed stresem oksydacyjnym, przez zwiększoną produkcję ATP i wykorzystywanie nadmiernego glutaminianu (179).

Obniżona funkcja B6 obniża prób ekscytotoksyczności. P5P jest niezbędny do powstania GAD, którego upośledzenie może spowodować nadmierna aktywację receptorów glutaminiowych, NO i stres oksydacyjny (180). P5P chroni GAD, który jest wrażliwy na uszkodzenia oksydacyjne (142), przed dezaktywacja (181) . P5P chroni też GSHPx w przewodzie pokarmowym przez formowanie kompleksów (182). Co można przewidzieć, wprowadzenie P5P do organizmu zwierząt zwiększa aktywność GAD w mózgu (183).

Z tych powodów pacjenci z autyzmem mogą odnotować poprawę przez duże dawki witaminy B6 poprzez zwiększenie produkcji energii, zmniejszenie ekscytotoksyczności, zwiększenie GADA i redukcję stresu oksydacyjnego. Leczenie B6 uzupełnia również naturalne jej niedobory spowodowane przez nadmierne oksydanty. B6 są bardzo podatne na uszkodzenia przez oksydanty takie jak wodorotlenek (OH) i dwutlenek (O2) (184-186). Oksydacyjne uszkodzenie B6 ma wpływ na liczne enzymy i neuroprzekaźniki u autystów.

Magnez

W eksperymentach na zwierzętach niedobór magnezu zwiększał NO (187), peroksydy lipidowe (188) i obniżał antyoksydanty w osoczu (189). Niższy poziom magnezu wyraźnie sprzyja oksydacji. Suplementacja magnezem obniża stres oksydacyjny w eksperymentach na zwierzętach z wysokim poziomem stresu oksydacyjnego (190).

Jako grupa dzieci z autyzmem mają niższy poziom magnezu w czerwonych krwinkach (26). Podwójnie ślepe próby wykazały poprawę behawioralną u dzieci, którym podawano wysokie dawki B6 i magnezu ale nie było poprawy, gdy podawano wyłącznie magnez albo B6 (191). Ten synergizm może mieć ważną funkcję. Na przykład zależna od B6 kinaza, która ma wpływ na rożne funkcje muskaryczne i GABA-nergiczne  wymaga zarówno B6 jak i magnezu.

Magnez chroni też przed stresem oksydacyjnym dzięki funkcjom nie związanym z B6/

Produkcja NADPH w celu redukcji glutationu wymaga magnezu. Syntaza ATP, która katalizuje produkcję energii poprzez fosforylację oksydacyjną, jest wrażliwa na magnez (192). W mózgu magnez blokuje nadmierne podrażnienie receptorów ekscytotoksycznych modulując kanały wapniowe (193).

Cynk

Niższy poziom cynku u autystów został potwierdzony licznymi badaniami. Zawartość cynku w czerwonej krwince, bardzo wrażliwy wskaźnik niedoboru cynku, jest wyraźnie niższy u autystów (26) a w indywidualnych przypadkach może być tak niski jak połowa najniższej wartości granicznej dla grupy kontrolnej (194). Cynk w osoczu jest poniżej normy u 40% dzieci z autyzmem (28).

Niski poziom cynku to wyższe ryzyko stresu oksydacyjnego. U zwierząt dieta uboga w cynk zmniejsza całkowity poziom glutationu, witaminy E, GST, GSHPx i SOD, a zwiększa ilość peroksydów lipidowych i wolnych rodników w tkankach, mitochondriach i membranach komórkowych (195-198). U starszych osób suplementacja cynkiem zmniejsza ilość peroksydów lipidowych (197). U diabetyków z retinopatią suplementacja cynkiem zwiększa poziom GSHPx i zmniejsza poziom peroksydów lipidowych (200).

Cynk ma wpływ na układ pokarmowy. Niedobór cynku u zwierząt zwiększa NOS w układzie pokarmowym i podatność na infekcje gastrologiczne (201). Z drugiej strony suplementacja cynkiem zmniejsza lipoksydację układu pokarmowego (202) i zmniejsza przepuszczalność jelit (203).

Klinicyści coraz częściej doceniają cynk jako stały suplement w leczeniu autyzmu. William Walsh, który zebrał dane o cynku i miedzi wśród ponad 3.500 dzieci z autyzmem w Pfeiffer Treatmen Center stwierdził, że wysokie dawki cynku (2-3 mg/kg wagi ciała dziennie jako dobrze wchłaniany pikolinian cynku) są niezbędne dla znormalizowania poziomów cynku i pozytywnej reakcji klinicznej (204).

Okresowe mierzenie cynku w osoczu jest wykorzystywane po to, aby upewnić się, że nie przekroczył on norm laboratoryjnych. W dniu badania nie podaje się cynku, aby nie zaburzyć wyniku. Suplementacja cynkiem obniża poziom miedzi. Bada się zatem poziom miedzi w osoczu, aby uniknąć niedoboru (205).

Nadmiar miedzi jest ewidentny w przypadku autyzmu. Wyższy poziom miedzi w osoczu (36), niższa ceruloplazmina (6) i wyższy poziom niezwiązanej miedzi w osoczu (205) to częste wyniki u dzieci z autyzmem. Miedź, szczególnie niezwiązana, jest prooksydacyjna. Suplementowanie jej jest rzadko niezbędne w autyzmie i nawet małe dawki miedzi mogą mieć niekorzystne efekty behawioralne (205).

Wyższy stosunek miedzi do cynku w osoczu (u autystów wynosi 1.63, a w grupie kontrolnej 1.15, P<0.0001) (36), jest w znaczący sposób powiązany ze stresem oksydacyjnym w chorobach neurodegeneracyjnych (206). Suplementacja cynkiem normalizuje stosunek miedź/cynk (205).

Wysokie dawki cynku mogą obniżyć poziom manganu. Dawki manganu podawane oddzielnie z cynkiem w proporcji 5 mg manganu na 30 mg cynku przynoszą korzyść, należy również monitorować ilość manganu w serum aby uniknąć nadmiaru (205).

Funkcja antyoksydacyjna cynku jest nie do przecenienia. Jest wiele ważnych mechanizmów:

- cynk chroni grupy –SH przez oksydacją – np. chroni kluczowy enzym antyoksydacyjny GSHPx (195). Pierwszym rezultatem niedoboru cynku to utrata grup –SH przez membrany i w konsekwencji ich osłabienie (207)

- cynk współzawodniczy z prooksydacyjnymi metalami jak miedź i żelazo  i zapobiega katalizowanej przez metale produkcji wolnych rodników (200). Enzymy zawierające miedź są podatne na autooksydację, czemu zapobiega cynk (198). Oksydacja membran spowodowana przez miedź jest również uniemożliwiona przez cynk (208)

- cynk to niezbędny składnik miedziowo-cynkowego SOD, kluczowego enzymu antyoksydacyjnego. Nawet niewielki niedobór cynku u ludzi zmniejsza aktywność SOD (209). Gdy brak cynku SOD staje się prooksydacytjny, katalizując biomolekularny atak ONOO (148). SOD bez cynku jest neurotoksyczne (210).

- cynk indukuje syntezę metalotioneiny (MT) (211), skutecznego pogromcy wolnych rodników (w tym ONOO) (212) i sekwestranta miedzi i innych metali ciężkich (213, 214). U zwierząt wysokie dawki cynku powodują wyższe poziomy MT w układzie pokarmowym (215). Średni niedobór cynku u zwierząt, kiedy negatywne efekty zdrowotne nie są zwykle jeszcze jawne, związany jest ze znaczną redukcją MT w siatkówce oka (213).

MT zwykle wzrasta jako reakcja obronna na stres oksydacyjny, ale zmniejsza się wówczas gdy jest niedobór cynku (214).

MT blokuje toksyczność miedzi ale ten efekt ochronny nie działa przy nadmiarze NP., który wyciąga miedź z MT, powodując peroksydację lipidów i apoptozę (46). W mózgu MTIII, czynnik ograniczający wzrost neuronów, jest szczególnie wrażliwy na usuwanie miedzi przez oksydanty (216). Taki mechanizm może być związany z większym rozmiarem mózgu u dzieci z autyzmem (204).

- cynk wspiera fizjologiczną blokadę receptorów glutaminianowych (139), zmniejszając ekscytotoksyczność

Różne biocząsteczki są chronione przed oksydacją przez cynk. Tworząc kompleksy z fosfolipidami (217) cynk blokuje oksydację membran tłuszczowych (209). Cynk blokuje peroksydację wielonasyconych tłuszczy nie połączonych z membranami (218). Cynk generalnie hamuje oksydację enzymów i innych protein (198), w tym tych z funkcjonalnymi grupami –SH podatnych na łagodne stany oksydacyjne: Na, K-ATPaza, CA-ATPaza, akwaporyna, kanały wapniowe, kanały NMDA-wapń (207).

Hipotetycznie stres oksydacyjny może zmniejszyć retencję cynku. Na poziomie cząsteczkowym oksydanty (w tym NO) wyrzucają cynk z protein, łącznie z MT (197, 216, 219, 220). Potrzeba badań aby określić, czy ten fenomen rozciąga się na zmniejszoną retencję cynku w całym organizmie w warunkach większego stresu oksydacyjnego. Schizofrenicy mają zmniejszone wydalanie cynku z moczem w odpowiedzi na wysokie dawki B6 (221), co może mieć związek z antyoksydacyjnymi efektami B6.

Selen

            Średni poziom selenu w czerwonej krwince jest niższy u dzieci z autyzmem (26) i może to mieć związek z niższymi poziomami GSHPx (23-24). Jak wcześniej wskazano, aktywność GSHPx odpowiada obniżonym poziomom selenu (31). Lekarze często podają autystom doustnie selen w dawce 50-300 mcg dziennie.

GSHPx jest nie do zastąpienia w zadaniu chronienia organizmu przed oksydacją, w szczególności w ochronie mitochondriów, które nie zawierają katalazy chroniącej przed peroksydami (222). Dodatkowo, GSHPx zapewnia ochronę przed organicznymi wodoroperoksydami, które podtrzymują niszczącą reakcję łańcuchową lipoksydacji (85, 222).

Niższa aktywność GSHPx przy niedoborze selenu związana jest z uszkodzeniami peroksydacyjnymi i dysfunkcją mitochondriów (29). Fizjologiczny efekt niedoboru selenu może zostać częściowo zrekompensowany dawkami witaminy E. (31)

GSHPx jest wrażliwy na dezaktywację przez miedź (182) i rtęć (223). Ekspozycja na rtęć skutkuje zmniejszoną aktywnością GSHPx i zwiększoną peroksydacją lipidową (224). U zwierząt GSHPx jest chronione suplementacją P5P (223) i cynku (225).

Mniejsza aktywność GSHPx w autyzmie umożliwia intensywniejszą peroksydację lipidową membran, która upośledza działanie receptorów i enzymów, prawdopodobnie z powodu zmian dostosowawczych i zmienionych wiązań (226). Peroksydacja lipidowa ogranicza odbiór receptorów muskarynowych, adrenergicznych, serotonicznhych i insulinowych, jak również Na,K-ATPazę i syntezę glutaminową (227).

Glutation w leczeniu autyzmu

W jednym z badań dożylne podawanie glutationu poprawiło stan pacjentów z chorobą Parkinsona (105). Podobnie, dożylny glutation poprawia zachowanie wielu dzieci z autyzmem, włącznie z zahamowaniem licznych stereotypowych zachowań, jak np. trzepotania rękami. Rzadko pojawiają się reakcje związane z histaminami (katar, kaszel łzawienie z oczu) (93).

Doustne GSH, w dawce do 30 mg/kg wagi ciała dziennie w kilku dawkach pomogło niektórym dzieciom z mukowiscydozą, która jest stanem oksydacyjnym (126). Autor uważa, że podobne dawki doustnego GSH pomogły kilku dzieciom z autyzmem. Odwrotna do zamierzonej reakcja na doustne GSH wystąpiła u dzieci z niskim poziomem cynku w osoczu. Ta reakcja mogła być skutkiem nagłej indukcji metalotioneiny przez GSH przy czasowym niedoborze cynku (228).

Doustne GSH jest dobrze przyswajalne. U zwierząt poziom GSH w osoczu podwaja się w ciągu 2 godzin od dużej dawki doustnej, głównie z powodu absorpcji nienaruszonego GSH (229). Zwiększone poziomy GSH w organach zwierzęcych można przypisać absorpcji nhienaruszonego GSH (230). U zdrowych osób doustna dawka GSH 15 mg/kg zwiększa poziom GSH w osoczu od 2 do 5 razy (229).

Potrzeba GSH w celu zaleczenia śluzówki układu pokarmowego może przekraczać nawet te dawki (229), co można przewidywać u autystów. Śluzówka wykorzystuje GSH z układu pokarmowego (231-232) i osocza (231) aby radzić sobie z oksydacją. Przy normalnej fizjologii wydzielanie GSH z żółcią odzwierciedla dużą część całkowitej produkcji GSH, a żółć regularnie obmywa całą śluzówkę jelita wydzielanym GSH.

Poważne uszkodzenie jelita cienkiego i grubego, z opuchlizną i degeneracją tkanki to efekt niedoboru GSH w jednym z eksperymentów; można temu zapobiec podając doustne GSH które jest powiązane ze zwiększonym GSH w śluzówce (233). U zwierząt poziom GSH w śluzówce podnosi się w nagły sposób po doustnym podaniu GSH, jednak w mniejszym stopniu w krętnicy (234). Doustne GSH może obniżyć poziom stresu oksydacyjnego w jelitach autystów.

Zauważono też silne właściwości antywirusowe GSH w badaniach in vitro (235).

Oksydacja w nowych kierunkach terapii

Podskórne zastrzyki witaminy B12 w formie metylkobalaminy w ilości 1250-7500 mcg co tydzień albo i codziennie znacznie poprawiają zachowanie dzieci z autyzmem (236). Jeden z pośredników B12 – kobalamina – jest bardzo wrażliwa na uszkodzenia oksydacyjne (237), a zatem skutkiem zwiększonego stresu oksydacyjnego może być funkcjonalny niedobór B12.

Zwiększenie NO i azotynów w autyzmie wysyła B12 ostrzegawczy sygnał. Pośrednia forma B12 reaguje w szczególny sposób z NO. (238-240) a azotyny dezaktywują metylkobalaminę (241). NO wiąże B12 i upośledza funkcje enzymatyczne, np. fizjologiczne stężenie NO w studiach in vivo hamuje syntezę metioninową (242). Duże dawki B12 może odwrócić ten fizjologiczny efekt nadmiaru NO (243).

Doustne podawanie kwasu folinowego zwiększa poziom glutationu i stosunek GSH do GSSG u autystów (25), w ten sposób powstaje kwestia funkcjonalnego poziomu kwasu folinowego u autystów. 5-MTHF jest bardzo podatny na oksydację (241, 244) i jego degradacja jest intensywniejsza im większy jest stres oksydacyjny (245). Niedobór kwasu folinowego (który może być zwiększony przez niedobór B12) zmniejsza poziomy ATP i zwiększa ekscytotoksyczność (246).

Suplementacja aminokwasami może być użyteczna wśród autystów. Poziomy cysteiny w osoczu były o wiele niższe u 286 niesuplementowanych dzieci autystycznych (236). Cysteina jest produktem pochodzącym z metioniny i zapewnia trzecią cząsteczkę w glutatione i metalotioneinie.

Doustna n-acetylp-cysteina (NAC) jako źródło cysteiny jest dobrze tolerowana przez dzieci z autyzmem, nie jest tolerowane podawanie cysteiny. Dożylny NAC (150-600 mg NAC + 1000-2000 mg witaminy C + 1 ml dwuwęglany sodu) poprawił zachowanie u niektórych dzieci (236).

Pfeiffer Treatment Center jest zwolennikiem dużych dawek cynku z właściwym suplementem doustnym (247), który zawiera aminokwasy tworzące MT. Wstępne dane wskazują na to, że ta tak zwana formuła „Metallothionein Promotion” zwiększa poziomy MT (37). Niektórzy rodzice potwierdzają poprawę u dzieci z autyzmem po intensywnej ekspozycji na naturalne światło słoneczne. Promieniowanie ultrafioletowe powoduje nagłe wydzielanie metalotioneiny (248), a zatem może przynieść korzyść przy wystarczającym poziomie cynku. (…)

Dieta bezkazeinowa i bezglutenowa poprawia zachowanie dzieci z autyzmem, prawdopodobnie przez redukcję skutków nadmiaru opioidów (251). Wysoki poziom peptydów z kazeiny i glutenu odnotowano w moczu autystów (252), prawdopodobnie z powodu oksydacji enzymu niezbędnego do całkowitego trawienia kazeiny i glutenu (253). Dodatkowo oksydacja wzmacnia wiązania opioidowe a GSH je osłabia (254).

Suplementacja kwasami tłuszczowymi przynosi korzyści autystów (255). Niższe koncentracje nienasyconych kwasów w osoczu (256) i membranach czerwonych krwinek (8, 257) sugerują oksydacyjne wydalanie tych kluczowych składników budowy membran i prekursorów prostaglandyn. Wydalanie kwasów omega-3 i omega-6 jest charakterystyczne dla schizofrenii i ma związek ze zwiększoną ilością peroksydów lipidowych (258).

Kwas EPA jest niższy w membranach czerwonych krwinek dzieci z autyzmem, a w grupie dotkniętej regresem jest niższy poziom kwasu arachidonowego (8). Olej z ryb, bogaty w EPA tłumi produkcję NO i innych wolnych rodników (30, 259) i zwiększa aktywność GST i mitochondrailnego SOD (259). Poziomy NO i peroksydów lipidowych w mózgu są niższe u zwierząt suplementowanych olejem z ryb (260).

Podawanie oleju z ryb zwierzętom z niedoborem B6 powoduje zwiększenie peroksydacji lipidowej (261). Zaleca się w autyzmie wcześniejsze podawanie witaminy B6 i innych antyoksydantów aby zapobiec tworzeniu się toksycznych peroksydów lipidowych.

Ciągłe podawanie oleju z ryb dzieciom autystycznym skutkuje znacznym obniżeniem się poziomu DGLA w membranie czerwonej krwinki (8). DGLA to prekursor dla prostaglandyny-1, która wzmacnia ścianki jelita i odporność. W związku z tym dzieci, którym podawany jest olej z ryb powinny dostawać równoważącą go dawkę oleju z wiesiołka zawierającego GLA – prekursor DGLA.

Po naładowaniu antyoksydantami dzieci dobrze tolerują dawkę 3 gramów oleju z ryb i 1 grama oleju z wiesiołka (262). Optymalne dawki różnią się w zależności od okresu podawania i potrzeb jednostki.

Laboratoryjne określenie poziomu stresu oksydacyjnego

Wykorzystanie markerów oksydacji w diagnostyce autystów to temat nowy. Różne badania krwi, moczu, stolca i wydychanego powietrza (263) mogą być użyteczne w określaniu optymalnych dawek i kombinacji składników odżywczych oraz innych interwencji.

Niektóre możliwości diagnostyczne dotyczą poziomu peroksydów lipidowych, 4-hydroksynonenalu (4-HNE), malondialdehydu (MDA), izoprostanów, nitrotyrozyny, oksydowanych kwasów nukleinowych, zaawansowanych produktów końcowych glikacji, apoptozy komórkowej, stężenia antyoksydantów i składników odżywczych, poziomu azotynów i azotanów, zdolności enzymów do wiązania. Dziesięciokrotnie wyższe poziomy neopteryny (264), wskaźnika nadmiernej syntezy NO (76) sugerują przydatność tego badania.

W obszarze badawczych mózg i jelita autystów powinny być diagnozowane pod kątem specyficznych markerów oksydacyjnych. Konwencjonalne badanie tkanki mózgowej autystów może nie wykryć utraty neuronów z powodu apoptozy, wskaźnika stresu oksydacyjnego (265), gdyż bardzo szybko organizm usuwa komórki poddane apoptozie (266).

Wskazówki na przyszłość

W tym artykule podkreślono dane i pomysły sugerujące, że większy stres oksydacyjny w autyzmie może być istotny w ekspresji objawów autystycznych i być może w patogenezie autyzmu. Jeżeli okaże się to ważnym czynnikiem przy badaniu autyzmu, na znaczeniu zyska też właściwe odżywianie autystów (267), gdyż jest to droga do modulowania stresu oksydacyjnego.

Na pewno, aby zapobiec rozwojowi autyzmu musimy zmienić pewne szkodliwe nawyki. Konsumpcja wolnych rodników w pożywieniu smażonym w olejach wielonasyconych (268) musi zostać ograniczone. Wchłanianie ekscytotoksycznych polepszaczy smaku, chlor, azotyny i miedź w wodzie – również należy poddać ponownej ocenie. Prooksydacyjne (269, 271) i antyoksydacyjne (272, 275) działanie leków musi zostać bardziej zasygnalizowane.

Stres oksydacyjny można leczyć, jego wpływ może zacząć się już w życiu płodowym. Trzeba oszacować, jak oksydacja wpływa na ciążę i jak zmienia rozwój dziecka. Np. niedobór cynku u matki powoduje oksydacyjne uszkodzenie DNA u noworodków małp (276). Wszechobecne polepszacze smaku i ekscytotoksyny, glutaminian sodu – przechodzą przez łożysko i powodują neurotoksyczność u płodów gryzoni (277).

Wyższe NO stwierdzone w autyzmie może dostarczyć inspiracji do wyjaśnienia etiologii, rozwoju i kierunków leczenia autyzmu. Infekcje wirusowe mogą zwiększyć produkcję NO w mózgu i innych tkankach, a zatem wyższa produkcja NO w autyzmie sprawa, że tym bardziej trzeba badać autystów na przeciwciała wirusowe.

Wyższe NO w autyzmie może spowodować skupienie uwagi na antyoksydantach niszczących NO. Witamina C dobrze zwalcza NO (278), jak również melatonina i kwas moczowy. Melatonina niszczy zarówno NO jak i ONOO (279). Doskonale niweluje stres oksydacyjny w mózgu i układzie pokarmowym (280-281), zwiększa aktywność GSHPx (282) i skutecznie leczy zaburzenia snu (97).

Kwas moczowyto 60% całkowitej ilości antyoksydantów w osoczu (283). Skutecznie wiąże niektóre metale, a w szczególności niszczy NO i ONOO (284). Podawanie doustnej inozyny, prekursora kwasu moczowego może dać dobry rezultat przy stwardnieniu rozsianym (45) i w autyzmie.

Badanie i poprawianie funkcji mitochondrialnych aby zwiększyć produkcję energii powinno mieć wysoki priorytet w leczeniu autyzmu. Acetyl-L-karnityna i kwas alfa-liponowy zwiększają funkcję mitochondriów i redukują stres oksydacyjny u zwierząt (119). Doustne podawanie L-karnityny, metabolitu mitochondriów, poprawia zachowanie u dzieci z zespołem Retta (285) i w trakcie są badania nad skutkami podawania L-karnityny autystom.

Jedno z centrów uniwersyteckich stosuje leczenie pacjentów cierpiących na choroby mitochondrialne kombinacją koenzymu O10, witaminy E i witamin z grupy B (186). Koenzym Q10 również podawany oddzielne to ciekawa interwencja w autyzmie. Wzmaga produkcję ATP przenosząc elektrony i protony w łańcuchu elektronowym i chroni mitochondria przed oksydantami (287). Witamina B3 jest niezbędna do produkcji energii przez mitochondria i skuteczna w leczeniu schizofrenii (288) ale nie poświęca się jej wiele uwagi w autyzmie.

Kliniczne znaczenie podatności enzymów, receptorów, protein G i witamin na stres oksydacyjny jest niezbadane (tabela 8). Glukoza-6-fosfatodehydrogenaza (G-6-PD), która odgrywa ważną rolę w redukcji GSH, jest tylko jedną z wielu podatnych na oksydację substancji, istotną dla autystów.

Tabela 8. Podatność na degenerację oksydacyjną lub spowodowaną przez azot

Enzym albo czynnik                                                 Pozycja w bibliografii

Dekarboksylaza glutaminowa                         (142)

Transportery glutaminianu                                         (144)

Syntetaza glutaminianowi                                          (143), (227)

Kanały GABA                                                                    (289)

Witamery B6                                                              (184-186)

Pirydoksylkinaza                                                        (174)

Enzymy zależne od B6                                               (290)

Tetrahydrofolate                                                        (241), (244)

Syntaza metioninowa                                                 (291)

Witamery B12                                                              (237-241)

Glukoza-6-fosfatodehydrogenaza (G-6-PD)              (292)

Koenzym A                                                                (78)

Alfa-KGDHC                                                            (31), (250-251)

Na,K-ATPaza, kanały wapniowe, akwaporyna         (207)(227)

Katalaza                                                                               (293)

Peroksydaza glutationowa                                                (182)

Podsumowanie

Dane wykazują istnienie dużego stresu oksydacyjnego w autyzmie. Obserwacje kliniczne reakcji na antyoksydanty sugerują, że stres oksydacyjny jest ważny w ekspresji objawów autystycznych. Powstaje pytanie, czy jest on bardzo istotny z punktu widzenia jego mechanizmu.

Próby podawania antyoksydantów z mierzeniem biomarkerów oksydacyjnych, mogą pomóc w naświetleniu kwestii istotności mechanizmu oksydacyjnego. Podczas oczekiwania na wyniki tych badań, lekarze i rodzice podają dzieciom bezpieczne dawki składników odżywczych – lepiej wcześniej niż później. Byłoby przydatnym określanie wysokości tych dawek na podstawie laboratoryjnych wyników stresu oksydacyjnego.

Wstępne dane o lipofuscynie są bardzo ważne i powinno się jak najszybciej wykonać dalsze badania w tym kierunku. Analiza lipofuscyn może doprowadzić do ustalenia specyficznej toksyny albo etiologii infekcji. Jest to przynajmniej silna wskazówka, że neurodegeneracja w autyzmie może być zmieniona przez wpływ oksydacyjny.
W tym kontekście przewlekły niedobór witaminy E u dzieci może pomóc nam zrozumieć potencjalne efekty nadmiernego stresu oksydacyjnego na rozwój. Niedobór witaminy E to zaburzenie neurologiczne, które jest skutkiem słabej ochrony antyoksydacyjnej od urodzenia (294, 295). Występuje odkładanie się lipofuscyn (294, 296) i objawy neurologiczne – zaburzenia chodu, dziwne ruchy gałek ocznych – w wieku 18-24 miesięcy (294) podobnie jak przy regresie autystycznym.

Poza tym analogiami, witamina E ma konkretne przełożenie na funkcjonowanie autystów i zdrowych dzieci. Neurologiczne komplikacje niedoboru witaminy E istnieją u pacjentów z niedoborami immunologicznymi i enteropatią, pacjentom tym zaleca się monitorowanie poziomu witaminy E (297). Profil immunologiczny w autyzmie przypomina niedobory immunologiczne (296) i poza dyskusją pozostaje kwestia enteropatii. Wstępne dane sugerują niższe poziomy witaminy E w osoczu u dzieci z autyzmem (26). Potrzeba więcej danych na ten temat łącznie z badaniem funkcjonalnego poziomu przez hemolizę czerwonej krwinki.

Co optymistyczne, uszkodzenia oksydacyjne są przynajmniej częściowo odwracalne. Dezaktywacja enzymów jest odwrócona przez podanie wystarczających dawek antyoksydantów (174). Nawet elementy strukturalne jak cytoszkielet mogą zostać odnowione przez GSH (299).

Jeśli nauczymy się, że stres oksydacyjny to ważny mechanizm w autyzmie, wówczas nasze poszukiwanie podłoża genetycznego i środowiskowego będzie bardziej ukierunkowane. Z analizy uszkodzeń oksydacyjnych nasza nauka będzie mogła szybciej określić przyczyny, leczenie i sposoby prewencji autyzmu.

Zrozumieć chorobę uwarunkowaną wieloczynnikowo

(fragment z książki „Heal Your Body Naturally: The Power of RNA” dr Amy Yasko)

 

Dawno dawno temu… życie było o wiele prostsze. W dzisiejszym społeczeństwie skomplikowane jest zarówno życie, jak i nasze choroby. Lata temu, większość rodzin była zorganizowana w ten sposób, że mama zajmowała się domem, a tata pracował. Program Donny Reed był puszczany na czarno-białych telewizorach. W 1950 roku na drogach poruszało się 40 milionów samochodów, podczas gdy w 2000 roku było to już 225 milionów. Jest to wzrost ilości samochodów o 600%, proporcjonalnie wzrosło również stężenie tlenku węgla, dwutlenku azotu, dwutlenku siarki, benzenu, formaldehydu pochodzących ze spalin tych pojazdów.

Nasze środowisko uległo drastycznej zmianie od lat 50. Postępująca industrializacja świata sprawiła, że wzrosła ilość metali toksycznych. W dzisiejszym społeczeństwie poziomy ołowiu, rtęci i kadmu funkcjonują dużo wyższych stężeniach niż tych, które rekomendowane są dla zachowania optymalnego zdrowia i długowieczności. Te metale ciężkie mają wpływ na epidemię chorób degeneracyjnych, którą obserwujemy dzisiaj u różnych grup wiekowych.

„Metale ciężkie są obecne w powietrzu, wodzie pitnej, pożywieniu i niezliczonych chemikaliach i produktach. Przyjmowane są do organizmu przez drogi oddechowe, z pożywieniem i przez skórę. Jeżeli metale ciężkie wchodzą do organizmu i kumulują się w tkankach szybciej niż organizm potrafi ich się pozbyć, dochodzi do ciągłego odkładania się tych toksyn. Ekspozycja na metal w wysokim stężeniu niekoniecznie doprowadzi do ostrego zatrucia, gdyż metale ciężkie kumulują się w tkankach i z czasem osiągają poziom toksyczności. Ekspozycja ludzi na metale ciężkie dramatycznie wzrosła przez ostatnie 50 lat jako skutek wzrostu zużycia tych metali w procesach przemysłowych. W dzisiejszych czasach przewlekła ekspozycja na metale ciężkie bierze się z plomb amalgamatowych, farb opartych na ołowiu, wody z kranu, chemicznych pozostałościach w przetworzonym pożywieniu i kosmetykach, szamponach i produktach do pielęgnacji włosów, płynach do płukania ust, paście do zębów i mydle. W dzisiejszym społeczeństwie industrialnym nie ma jak uciec od ekspozycji na toksyczne chemikalia i metale. Dodatkowo, wiele profesji związanych jest z codzienną ekspozycją na metale. Ponad 50 profesji narażonych jest na ekspozycję na rtęć. Są to fizycy, pracownicy farmacji, zawody dentystyczne, pracownicy laboratoriów, fryzjerzy, malarze, wytwórcy baterii, grawerzy, fotografowie, artyści sztuk wizualnych i garncarze” (Pouls M., Extreme Heath, Univ. Michigan).

Metale toksyczne kumulują się w naszych ciałach przez cały okres życia, poczynając od okresu życia płodowego, następnie w okresie niemowlęcym poprzez metale wprowadzane do naszych organizmów przez szczepienia i wszystkie metale wdychane i konsumowane w dalszym okresie życia. Dzisiaj ponad 630.000 dzieci corocznie rodzi się już z poziomem rtęci w organizmie przekraczającym dopuszczalne dawki, a dopiero potem otrzymują szczepionki z zawartością rtęci i aluminium (EPA, 5.02.2004 r.). Oczywistym jest że modele leczenia oparte na sytuacji społecznej lat 50. nie przystają do potrzeb świata dzisiejszego.

Pięćdziesiąt lat temu nie dotyczył nas stres związany z tym, że oboje rodzice pracują w niemal każdym gospodarstwie domowym. Wskaźnik rozwodów podwoił się od lat 50., wiele dzieci żyje w niepełnych rodzinach. Wypełnianie zarówno roli matki jak i ojca, dostarcza rodzicowi podwójnego stresu. Mamy żywność z fast food’ów, szybkie samochody i szybkie tempo życia ze wszystkimi możliwymi czynnikami stresogennymi.

Wiek XX był świadkiem popularyzacji antybiotyków, skutecznych dla ostrych infekcji bakteryjnych jednak nie do końca właściwych dla długotrwałych chronicznych stanów zapalnych, z jakimi mamy do czynienia w XXI wieku. Niestety, nasze podejście do chorób nie zmieniło się tak drastycznie od tego czasu:

            „Rewolucja w medycynie cząsteczkowej jest długo odwlekana. Entuzjaści pozwolili nam wierzyć, że terapie genetyczne i podobne metody leczenia zmienią praktykę kliniczną. Mówili nam, że choroby będą leczone już u swoich genetycznych korzeni, poprzez naprawę wadliwego DNA albo wyłączanie genów mikrobów wywołujących choroby. Jednak implementacja tych metod w praktyce jest frustrująco trudna, a jeśli zachorujesz, twój lekarz prawdopodobnie poda ci syropy i pigułki znane medycynie konwencjonalnej.” (Check, E. Nature, Sept. 2003)

Osiągnęliśmy punkt, gdzie nie wystarczy po prostu wziąć pigułkę na chorobę. Kiedyś wystarczyło wziąć antybiotyk na infekcję bakteryjną. Tak już nie jest. Używanie antybiotyków wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka piersi (Journal American Medical Assos., 18.02.2004) oraz ze zwiększonym ryzykiem chorób serca (Ray, W. New England J Medicine, 9.09. 2004). Nie, ogólny obraz choroby nie jest taki prosty, jak bywało to kiedyś.

Bardziej skomplikowany jest również obraz infekcji, pomimo agresywnej ejkspancji antybiotyków i szczepionek od lat 50. Mówimy teraz o infekcjach w kontekście ogólnego obciążenia organizmu patogenami. Nie jest dzisiaj niczym szczególnym, gdy człowiek jednocześnie przechodzi różne infekcje bakteryjne i wirusowe. Te organizmy czerpią korzyść z faktu, że organizm człowieka nie jest zdrowy i stwarza patogenom warunki do rozrostu.

Zagadnieniem nie jest pojedyncza infekcja bakteryjna, a raczej nierównowaga w systemie, która tworzy atmosferę sprzyjającą wzrostowi patogennych organizmów. Dobrą analogią są termity, które pochłaniają butwiejące drzewo. Jest to odrzucający wizualnie obraz, ale dowodzi tego, że warto patrzeć na wszystkie aspekty, które mają wpływ na zdrowie tak, aby zapobiec temu, że ciało staje się jak korzeń gnijącego drewna, na którym rosną mikroorganizmy stanowiące ekwiwalent termitów z tej metafory. Można też o tych organizmach myśleć jako o osobach wdzierających się do domu, który pozostawiamy z otwartymi drzwiami frontowymi. Oczywiście nawet przy najlepszych środkach ostrożności ktoś może wedrzeć się do naszego domu, ale mniejsze jest tego prawdopodobieństwo, gdy drzwi frontowe będą zamknięte. W podobny sposób czasem chorujemy nawet gdy doskonale dbamy o zdrowie. Możemy jednak zredukować ryzyko włamania się do naszych domów przez właściwe środki prewencyjne i tak samo możemy zredukować ryzyko infekcji w naszym organizmie przez właściwą dbałość o wszystkie aspekty zdrowia.

W książce „The Puzzle of Autism: Putting It All Together” (Amy Yasko, 2004) zaprezentowano hipotezę, że przewlekle istniejące w naszym ciele organizmy wirusów i bakterii tworzą dodatkową „wyrwę’ w naszym systemie działając jako wsparcie dla metali ciężkich i wspomagając ich odkładanie się w organizmie. Dodaje to kolejną warstwę komplikującą całe zagadnienie i wspiera tezę, że choroby, z którymi mamy dziś do czynienia są złożone i wieloczynnikowo uwarunkowane.

Możemy próbować zmniejszyć ilość stresu w naszym życiu. Jednakże dla wielu z nas stres jest punktem stałym, a nie zmienną.  Podczas gdy możemy wpływać na nasze reakcje na stres, nie możemy obniżyć całkowitego poziomu stresu w naszym życiu. Możemy próbować też redukować obciążenie toksynami i ekspozycję na choroby zakaźne. Jednak, o ile nie zamierzamy żyć jak w bańce myd;anej i izolować się całkowicie od środowiska, jest to niemożliwe. Możemy jeść żywność organiczną, używać samych naturalnych materiałów w naszym domu, płynów do czyszczenia bez chemikaliów oraz pić filtrowana wodę. Wszystko to dodaje dodatkową warstwę stresu do naszego życia. Musimy bowiem w pewnym momencie wyjść i wejść do świata, który nie jest środowiskiem wolnym od toksyn i zarazków. Możemy jedynie jak najbardziej się starać i zmniejszać ryzyko zachorowania.

Oczywistym jest, że liczne czynniki mają wpływ na powstanie i rozwój choroby. Im bardziej organizm jest obciążony stresem, a obciążenie metalami i toksynami jest większe, tym większe prawdopodobieństwo że dotknie nas infekcja bakteriami, wirusami albo przerostem drożdżaków. Ilość patogenów wpływa na różnorodne choroby takie jak choroba wieńcowa, wrzody układu pokarmowego, nowotwory. Mikroby mają wpływ nie tylko na choroby somatyczne, infekcje badane są jako możliwe przyczyny licznych przewlekłych chorób neuropsychicznych oraz problemów rozwojowych, szczególnie u dzieci (Institute od Medicine Report, Natl. Academies Press, czerwiec 2004).

Wpływ tioli na toksyczność rtęci

Wpływ tioli, dwutioli i wchodzących w interakcje ligand na toksyczność rtęci

James P.K. Rooney

Centre for Synthesis and Chemical Biology, Department of Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, Royal College of Surgeons in Ireland, 123 St Stephens Green, Dublin 2, Ireland

  1. Wstęp

Toksyczność rtęci jest przedmiotem wzrastającego zainteresowania, jak i pojawiających się kontrowersji w medycynie współczesnej. Chociaż rtęć od setek lat jest znana jako substancja toksyczna, pozostało do wyjaśnienia wiele jeszcze kwestii odnośnie mechanizmów jej wpływu na procesy biochemiczne zachodzące w ciele. Na tle trwającej od dziesięcioleci debaty dotyczącej wykorzystywania rtęci w plombach amalgamatowych, pojawiły się ostatnio kontrowersje w zakresie stosowania zawierającego rtęć środka konserwującego tiomersalu oraz w zakresie ekspozycji na rtęć poprzez konsumpcję ryb. Pojawiły się także spekulacje, czy ekspozycja na metale ciężkie takie jak rtęć może mieć wpływ na etiologię różnych chorób neurodegeneracyjnych, takich jak stwardnienie zanikowe boczne (choroba Lou Gehringa), choroba Alzheimera, stwardnienie rozsiane i choroba Parkinsona (Clarkson 2002; Muter et al., 2004). Nadto coraz więcej zainteresowania poświęca się możliwej roli tiomersalu, zawierającego rtęć w formie etylowanej, w etiologii zaburzeń rozwoju, takich jak autyzm (Geier and Geier 2006, Muter et al. 2004; Parker et al. 2004).

Każda z wyżej wymienionych kwestii odnosi się do przewlekłego zatrucia rtęcią, odnośnie którego zgromadzono bardzo skąpe dane – w tym do ustalenia pozostaje jeszcze maksymalny bezpieczny poziom ekspozycji (Berlin, 2003; Risher and Amler, 2005). Podczas gdy toksykologia kliniczna różnych form ostrego i przewlekłego zatrucia rtęcią została dokładnie opisana w ostatnich pracach (Clarkson, 2002l Clarkson et al. 2003), a przedmiotem innych jest analiza zatrucia rtęcią w aspekcie biologii molekularnej (Bridges and Zalups, 2005; Zalups, 2000), brak jest prac łączących dokonania obydwu tych specjalistycznych kwestii.

Celem tej pracy jest próba odnalezienia takiej zbieżności poprzez rozważenie klinicznych, diagnostycznych i terapeutycznych implikacji wynikających z pogłębionej analizy zatrucia rtęcią w aspekcie biologii molekularnej. Praca skupia się na wpływie tioli, dwutioli i wchodzących w interakcje ligand, takich jak proteiny zawierające cynk i selen, na toksyczność rtęci na poziomie cząsteczkowym (patrz Tabela 1). Zawiera również ocenę wpływu aspektu molekularnego na kliniczną diagnostykę w kierunku zatrucia rtęcią w kontekście przewlekłej długoterminowej ekspozycji na różne formy rtęci i prawdopodobieństwa selektywnej retencji rtęci nieorganicznej w mózgu.

2. Formy rtęci

2.1. Rtęć metaliczna/Hg0

Ekspozycja na rtęć może pochodzić z różnych źródeł, a sama rtęć obecna jest w środowisku w kilkunastu różnych formach. Rtęć metaliczna (Hg0) nie jest dobrze przyswajana w drodze trawienia, ale bardzo dobrze przyswajana jest w drodze inhalacji. Znajduje zastosowanie w termometrach, plombach amalgamatowych oraz kilkunastu innych substancjach używanych w gospodarstwie domowym i przemyśle. Pozostawiona w temperaturze pokojowej rtęć metaliczna przekształca się w opar, który jest doskonale absorbowany przez płuca. Po absorpcji ta forma rtęci jest rozpuszczalna w tłuszczach, ma zdolność przekraczania bariery krew-mózg i łożyska, jak również może uleć – przy udziale nadtlenku wodoru – utlenieniu do formy nieorganicznej (Hg2+), która jest odkładana w mózgu przez wiele lat (Braunwald er al., 2001, Hargreaves et al. 1988, Opitz et al. 1996, Takeuchi et al. 1989, Vahter et al. 1994). Warto zauważyć, że plomby amalgamatowe wydzielają opary rtęci, które są wdychane i absorbowane do układu krwionośnego (Brauwald et al., 2001, Clarkson et. al. 2003).

Tabela 1

Podsumowanie substancji wykorzystywanych w leczeniu zatrucia rtęcią

molekuła Typ Rola w leczeniu zatrucia rtęcią Inne funkcje biologiczne
ZnCynk Minerał Wzmaga produkcję białek wiążących metale, metalotionein, które uważane jest za substancję chroniącą mózg przed ekspozycją na opary rtęci Ma wpływ na syntezę i stabilizację białek, DNA i RNA. Pełni rolę strukturalną w rybosomach i membranach. Reguluje produkcję hormonów sterydowych i białek aktywujących transkrypcję genów. Kluczowy dla produkcji nasienia, umożliwia rozwój w życiu płodowym. Kompetycyjny inhibitor wchłaniania miedzi.
SeSelen Minerał Ma wpływ na dystrybucję i redukcję toksyczności rtęci u zwierząt, jednakże są dowody negatywnych interakcji z dwutiolowymi związkami chelatującymi, jak DMPS i DMSA u zwierząt zatrutych rtęcią W formie selenocysteiny jest składnikiem peroksydazy glutationowej i enzymów dejodynazy. Selen ma wąski indeks terapeutyczny, a jego toksyczna dawka zaczyna się od 400 ug/dzień
NACN-acetyl cysteina Endogeniczny tiol Zwiększa poziom GSH. Niektórzy lekarze wykorzystują ten związek w terapii zatrucia rtęcią, gdyż GSH zwiększa wydalanie rtęci metylowanej z żółcią. Jednakże doświadczalnie udowodniono, że NAC i GSH mają udział w dystrybucji rtęci do mózgu i nerek. Antyoksydant. Dożylna NAC jest odtrutką na przedawkowanie acetaminofenu. W formie wziewnej ma działanie mukolityczne poprzez rozdzielanie dwusiarkowych wiązań w mukoproteinach. Zażywana doustnie chroni przed nefropatią wywołaną przez podanie kontrastu
GSHGlutation Endogeniczny tiol Ma wpływ na wydalanie metyrtęci z żółcią. Uważa się, że międzykomórkowy GSH pełni funkcję ochronną dla komórek. Z drugiej strony są dowody na jego wpływ na absorpcję rtęci nieorganicznej i rtęci metylowanej do nadnerczy Antyoksydant, który działa jako międzykomórkowy neutralizator wolnych rodników. Przy braku enzymu G6PD, brak możliwości regenerowania glutationu w czasie stresu oksydacyjnego prowadzi do rozpadu czerwonych krwinek
ALAKwas alfa-liponowy Endogeniczny dwusiarczek Metabolizowany wewnątrzkomórkowo do DHLA (kwas dihydroliponowy, ditiol). U licznych gatunków ssaków ma działanie chroniące mózg przed zatruciem rtęcią. Istotnym wydaje się rozmiar dawki i ich częstotliwość, niewłaściwe dawkowanie w widoczny sposób zwiększa poziom zatrucia. Ma dostęp do wszystkich tkanek organizmu, łącznie z mózgiem Koenzym w kompleksach enzymów: dehydrogenazy pirogronianowej, dehydrogenazy alfa-ketoglutarowej i dehydrogenazy łańcuchowego alfa-ketokwasu. Zwiększa wewnątrzkomórkowy poziom glutationu. Regeneruje witaminy C i E.
DMPS Syntetyczny ditiol Tworzy mocne wiązania z molekułami rtęci nieorganicznej. Z powodu niskiej masy cząsteczkowej jest łatwo filtrowany przez nerki i wydalany z moczem. Nie chelatuje rtęci z mózgu. Chelatuje inne metale ciężkie, w tym arszenik, ołów i kadm. Chelatuje również minerały takie jak miedź, chrom i cynk. Jest używany w leczeniu choroby Wilsona.
DMSA Syntetyczny ditiol Tworzy mocne wiązania z molekułami rtęci nieorganicznej. Z powodu niskiej masy cząsteczkowej jest łatwo filtrowany przez nerki i wydalany z moczem. Nie chelatuje rtęci z mózgu. Chelatuje inne metale ciężkie, w tym arszenik, ołów i kadm. Chelatuje również minerały takie jak miedź i cynk. Znajduje zastosowanie w medycynie nuklearnej.

2. 2. Rtęć nieorganiczna/Hg2+

Rtęć nieorganiczna znajduje się w licznych produktach kosmetycznych i gospodarstwa domowego (Ozuah, 2000), jak również znajduje zastosowanie w przemyśle. Jest dobrze absorbowana w drodze trawienia i przez skórę. Może przybierać formę metabolitu oparów rtęci metalicznej (przy wchodzeniu do komórki), rtęci metylowanej i etylowanej (Clarkson, 2002). Stosunkowo niewielka ilość rtęci w formie nieorganicznej przekracza barierę krew-mózg, większość zostaje wydalona z moczem lub kałem albo odkłada się w nerkach. Jednakże, rtęć nieorganiczna może przybierać w mózgu formę innych rodzajów rtęci i pozostaje w mózgu przez lata (Takeuchi et al., 1989, Vahter et al. 1994).

2. 3. Rtęć organiczna

Ekspozycja na rtęć organiczną u ludzi zazwyczaj ma miejsce w dwóch formach: rtęć metylowana (CH3Hg+) – z konsumpcji ryb; rtęć etylowana(C2H5Hg+), która jest składnikiem tiomersalu używanego w szczepionkach. Rtęć organiczna może być przedmiotem absorpcji przez płuca, jest również dobrze przyswajana w układzie trawiennym. Tylko niewielkie ilości są absorbowane przez skórę. Bezpieczeństwo tiomersalu jest aktualnie przedmiotem gorącej debaty. Rtęć organiczna bez przeszkód przekracza barierę krew-mózg, łożysko, pojawia się w mleku kobiecym i koncentruje się w nerkach oraz centralnym układzie nerwowym (Braunwald et al., 2001).

Dimetylortęć, (CH3)2Hg, to forma rtęci organicznej spotykana tylko w laboratoriach. Trzeba zauważyć, że jest to bardzo toksyczny związek, który jest w dużej mierze absorbowany przez skórę (nawet rękawiczki lateksowe nie stanowią zabezpieczenia) i łatwo zmienia się w formę oparów. Ekspozycja na ilość odpowiadającą kilku kroplom jest śmiertelna, gdyż prowadzi do degeneracji układu nerwowego (Braunwald et al., 2001, Nierenberg et al., 1998). W roku 1997 dimetylortęć spowodowała śmierć profesora chemii i aktualnie odradza się stosowanie tego związku w laboratoriach, jeżeli możliwe są inne środki (Nierenberg et al., 1998).

3. Eliminacja i biologiczny okres półrozpadu rtęci.

Eliminacja rtęci z ludzkiego ciała zmienia się zależnie od form rtęci, a okres półrozpadu jest zmienny w zależności od organu. Eliminacja rtęci metalicznej ma miejsce przez mocz, kał i wydychane powietrze. Podstawową drogą eliminacji rtęci organicznej jest układ trawienny. Rtęć etylowana jest wydzielana do żółci, ale większość z niej przechodzi cykl enterohepatyczny (Clarkson, 2002).

3.1. Toksykologia i eliminacja rtęci z mózgu

Kwestia toksykologii i eliminacji rtęci z mózgu budzi wiele kontrowersji. Chociaż rtęć nieorganiczna nie ma właściwości pozwalającej na przekraczanie bariery krew-mózg przez dużą ilość tego związku – jej obecność stwierdza się z mózgu zarówno przy zatruciu rtęcią etylowaną, jak i etylowaną (Magos et al., 1985) oraz w przypadkach ekspozycji na opary rtęci związanej z wykonywaniem pracy zawodowej (Nylander et al., 1989; Opitz et al., 1996).

Więcej kontrowersji budzi jednakże kwestia, czy to sama rtęć etylowana, czy raczej rtęć nieorganiczna powstała w wyniku demetylacji rtęci metylowanej mózgu, stanowi bezpośredni czynnik neurotoksyczny w przypadkach zatrucia rtęcią etylowaną. Badania dostarczyły wielu dowodów na korzyść tezy o bezpośredniej toksyczności rtęci metylowanej (Magos et al., 1985). W toku badań poddano szczury działaniu zarówno chlorku rtęci etylowanej (o stężeniu 8.0 i 9.6 mgHg/kg) i chlorku rtęci metylowanej (w stężeniu 8.0 mgHg/kg) drogą gastroskopii. Z drugiej strony, niektóre badania potwierdziły też tezę o bezpośredniej toksyczności rtęci nieorganicznej. Małpom z gatunku Macaca Fascicularis doustnie podano rtęć metylowanej (w stężeniu 50ugHg/kg) (Charleston et al., 1996, 1995; Vahter et al. 1994,1995). Tezę też udowodniono bez żadnych wątpliwości w drodze autopsji osób przewlekle zatrutych rtęcią (Davis et al., 1994; Takeuchi et al., 1989).

Na pierwszy rzut oka badania wydają się prowadzić do sprzecznych wniosków. Ta ewidentna sprzeczność może być wyjaśniona przy użyciu starożytnej maksymy: „Dawka czyni truciznę”. W rezultacie, bezpośrednim toksycznym związkiem w każdym z wyżej opisanych przypadków jest ta forma rtęci, która jako pierwsza odłoży się na poziomie neurotoksycznym. W perspektywie krótkoterminowej, w przypadku podania rtęci metylowanej w dużych dawkach, tak jak w badaniach Magos et al. (1985), bezpośrednim związkiem toksycznym będzie najprawdopodobniej rtęć metylowana, z uwagi na wysokość podanej dawki, która prowadzi do bezpośredniego efektu toksyczności zanim w ogóle może dojść do szerszej demetylacji. Jednakże przy przewlekłej ekspozycji na małe dawki rtęci, jak w badaniach Charleston et al. (1996,1995) i Vahter et al. (1994,1995) bezpośrednim związkiem toksycznym będzie z dużym prawdopodobieństwem rtęć nieorganiczna, z jednej strony z uwagi na długoterminowy proces odkładania się jej w mózgu i wyjątkowo wysoki okres półrozpady i z drugiej strony z uwagi na fakt, iż rtęć metylowana osiąga stabilny stan po roku od ekspozycji i nie kumuluje się dłużej w mózgu, podczas gdy poziomy rtęci nieorganicznej rosły przez cały okres trwania eksperymentu (18 miesięcy).

Trzeba również uwzględnić fakt, iż gdy rtęć nieorganiczna dotrze już do mózgu, jej okres półrozpadu w tym organie jest znacząco dłuższy niż rtęci etylowanej czy metylowanej (Charleston et al., 1996, 1995; Vahter ety al. 1994, 1995). W rezultacie rtęć nieorganiczna ma tendencję do kumulowania się w mózgu przy zatruciu rtęcią metylowaną już po tym, gdy poziom rtęci metylowanej osiągnął stabilny stan (Vahter et al., 1994). Rzeczywiście, wiele badań autopsyjnych przypadków zatrucia oparami rtęci i rtęcią metylowaną doprowadziło do ujawnienia rtęci nieorganicznej w mózgu wiele lat po ustaniu ekspozycji (Davis et al., 1994; Hargreaves et al., 1988; Nylander et al., 1989; Opitz et al., 1996; Takeuchi et al., 1989).

Debata akademicka dotycząca tych zagadnień będzie prawdopodobnie kontynuowana. Niezależnie od tego, uwzględniając istniejące dowody na selektywną retencję rtęci nieorganicznej w mózgu zarówno po doustnej ekspozycji na rtęć metylowaną jak i ekspozycji na opary rtęci oraz uwzględniając fakt, że są to dwie najczęstsze drogi ekspozycji na rtęć w populacji ludzkiej (poprzez konsumpcję ryb i opary rtęci uwalniane z plomb amalgamatowych), jest oczywistym że kumulacja rtęci nieorganicznej w mózgu powstająca z przewlekłej ekspozycji na niskie dawki przez długi okres czasu, niezależnie od pierwotnych form rtęci, na której działanie narażona jest osoba, musi być traktowana jako potencjalne źródło neurotoksyczności u ludzi.

4. Mechanizmy transportu rtęci w ludzkim ciele.

Przynajmniej od wczesnych lat siedemdziesiątych wiadomym jest, że 99% rtęci krążącej w osoczu przyłącza się do grup tiulowych opartych na proteinach i spekulowano, że transport rtęci do poszczególnych organów i jej redystrybucja dotyczy pozostałego 1% rtęci przyłączonej do „zdolnych do dyfuzji tioli” (Clarkson, 1972), czyli np. tioli o niskiej masie cząsteczkowej, które przenikają przez membrany komórek (Lorscheider et al., 1995). W maju 2005 Bridges i Zalups (2005) opublikowali pracę analizującą różne przykłady endogenicznych tioli, które wspomagają transport metali ciężkich. Ich praca skupia się na zjawisku „molekularnego naśladownictwa” i przytacza wiele przykładów, kiedy tiole o niskiej masie cząsteczkowej połączyły się z rtęcią (i innymi ciężkimi metalami) umożliwiły wejście przez rtęć do różnych rodzajów komórek dzięki molekularnemu naśladownictwu. „Molekularne naśladownictwo odnosi się do zjawiska, w którym połączenie się jonów metali do grup nukleofilowych niektórych biomolekuł prowadzi do uformowania kompleksów organiczno-metalicznych, które zachowują się jak strukturalne i/lub funkcjonalne homologi innych endogenicznych biomolekuł albo tych molekuł, do których przyłączyły się jony metali.” (Bridges i Zalups, 2005).

Wydaje się prawdopodobnym, iż rola naśladownictwa molekularnego w transporcie metali ciężkich podsumowana przez Bridgesa i Zalupsa (2005), stanowi istotny dowód kliniczny działania mechanizmów, dzięki którym toksyczne metale ciężkie transportowane są do różnych rodzajów komórek w całym ciele. Warto również dodać, że pozostało jeszcze do odkrycia wiele mechanizmów naśladownictwa molekularnego. W rzeczy samej, Zalups i Ahmad (2005a, b) opublikowali dalsze wyniki badań, które dowodzą, iż N-acetyl-cysteina (NAC) w połączeniu z rtęcią etylowaną i metylowaną oraz homocysteina w połączeniu z rtęcią metylowaną mogą działać jako substraty ludzkich transporterów anionów organicznych-1 (hOAT).

5. Chelatacja

Związki chelatacyjne są stosowane w farmakologicznym leczeniu zatrucia metalami ciężkimi. Chelatory to molekuły, które ściśle wiążą się z metalami obudowując je strukturą pierścienia. Dobry chelator jest toksyczny w niskim stopniu, wiąże się w pierwszej kolejności z metalami ciężkimi o stabilnych stałych stężeniowych i ma wyższy współczynnik wydalania niż endogeniczne związki wiążące metale, w ten sposób faworyzując szybką eliminację metali toksycznych. DMPS i DMSA to związki chelatacyjne oparte na ditiolach, stosowane w leczeniu zatrucia rtęcią. DMPS nie jest aktualnie zatwierdzony przez FDA do użytku klinicznego, chociaż jest stosowany w leczeniu zatrucia rtęcią bez aprobaty FDA (Risher i Amler, 2005). DMSA otrzymał zgodę na stosowanie u dzieci zatrutych ołowiem (Risher i Amler, 2005).

5.1. DMPS (Dimaval, Unithiol) – dimerkaptopropanosulfon

DMPS został zarejestrowany jako lek w Związku Radzieckim w roku 1958, ale stał się dostępny na Zachodzie dopiero w 1978 roku (Aposhian et al., 1995). DMPS jest ditiolem rozpuszczalnym w wodzie. Używa się go w odtruwaniu z arszeniku, ołowiu, rtęci i kadmu, ma również zastosowanie w leczeniu choroby Wilsona (wrodzona wada metabolizmu miedzy, prowadząca do biokumulacji miedzi). DMPS można podać doustnie lub dożylnie. Jest przetwarzany w ludzkim organizmie w acykliczne i cykliczne dwusiarczki (Aposhian et al., 1995). Poprzednio przypuszczano, że DMPS wiąże się z rtęcią w stosunku 1:1, jednak badania przy zastosowaniu spektrometrii rentgenowskiej udowodniły, że taka struktura nie jest możliwa (George et al., 2004). Autorzy ustalili, że konieczne jest zbudowanie bardziej kompleksowej struktury z wykorzystaniem przynajmniej dwóch molekuł DMPS i dwóch atomów rtęci. DMPS nie jest skuteczne w usuwaniu rtęci z mózgu (Aposhian et al., 2003; Bucht and Lauwerys, 1989; George et al., 2004). DMPS chelatuje również minerały – miedź, chrom i cynk (Risher i Amler, 2005).

5.2. DMSA (Succimer, Chemet, Captomer) – kwas 2,3-dimerkatobursztynowy

DMSA, podawane doustnie, jest gwałtownie jednak nie w całości przyswajane. Znajduje zastosowanie w chelatacji ołowiu, arszeniku, kadmu, rtęci i innych metali. Jest gwałtownie i w dużym zakresie metabolizowane i wydalane głównie z moczem, a w małej ilości z żółcią i przez płuca. Ponad 95% DMSA w krwi wiąże się z białkami (głównie z albuminą) i ponad 90% DMSA wydalanego z moczem przybiera formę dwusiarczku z L-cysteiną (Aposhian et al. 1995). Podobnie jak w przypadku DMPS, w przeszłości prezentowano pogląd, że DMSA wiąże się z rtęcią w stosunku 1:1. Jednakże George etal. (2004) również i w tym przypadku odkryli, że taka struktura nie jest możliwa. Stwierdzili, że DMSA formuje zwykle binuklearny kompleks Hg2(DMSA)2 in vitro. DMSA nie jest skuteczne w chelatacji rtęci z mózgu (Aposhian et al., 2003, Bucht i Lauwerysm 1989, George et al., 2004). Efekty uboczne stosowania DMSA obejmują zaburzenia trawienia, wysypkę na skórze i symptomy podobne do grypy. U niektórych pacjentów stwierdzono łagodną, a nawet umiarkowaną neutropenię i podczas terapii zaleca się regularne badania morfologii krwi. Przed terapią należy zbadać funkcje wątroby i nerek (Sweetman, 2002). DMSA jest uważany za najmniej toksyczny z chelatujących merkaptanów (Aposhian et al. 1995). DMSA ma okres półrozpadu równy 3,2 godziny (Aposhian et al., 1992b, Frumkin et al., 2001) i chelatuje również takie minerały jak miedź i cynk (Risher i Amler, 2005).

6. Kwas alfa-liponowy – jego rola w leczeniu zatrucia rtęcią?

6.1. ALA – kwas alfa-liponowy

Kwas alfa-liponowy (ALA) to dwusiarczek, który jest znany jako bardzo silny antyoksydant i stosowany jest szeroko jako suplement diety. Wewnątrzkomórkowo redukowany jest do kwasu dihydroliponowego (DHLA), ditiolu, który ma właściwości antyoksydacyjne. DHLA może być swobodnie transportowane z komórek do przestrzeni międzykomórkowej. Zarówno ALA, jak i DHLA tworzą chelaty z różnymi metalami ciężkimi (Packer et al., 1997, 1995). Podanie ALA zwiększa wewnątrzkomórkowe poziomy GSH o 30-70% (Packer et al., 1997) i ma zdolności regenerujące inne antyoksydanty, takie jak witaminy C i E. W przeciwieństwie do DMSA i DMPS, ALA dociera do wszystkich obszarów centralnego układu nerwowego i nerwów obwodowych (Packer et al., 1997).

Udowodniono, że ALA pełni rolę ochronną przeciwko efektom zatrucia rtęcią u licznych gatunków ssaków, jeśli kwas ten podany zostanie jednocześnie albo tuż po ekspozycji na rtęć (Donatelli, 2955, Grunert, 1960), zakładając że użyto właściwej dawki ALA (niewłaściwie odmierzone dawki zwiększają poziom zatrucia). Grunert (1960) zasugerował, że częstsze podawanie niższych dawek ALA może być również skuteczne w utrzymywaniu stałego poziomu ALA we krwi i efekt ten zaobserwowano u świnek morskich (którym podawano ALA co 4 godziny) ( Donatelli, 1955).

Aposhian et al. (2003) odkryli, że ALA podane samo albo z DMSA nie chelatuje rtęci w nerkach czy mózgu u szczurów poddanych działaniu wielokrotnych dawek oparów rtęci. Jednakże Gregus et al. (1992) wykazał, że podanie ALA szczurom prowadzi do zwiększonego wydalania rtęci nieorganicznej z żółcią (12-37-krotnie). Ten sam efekt nie dotyczy rtęci metylowanej. Gregus et al. (1992) zasugerował, że rtęć nieorganiczna może być wydalana w formie kompleksów DHLA-Hg2+.

Niezbędne są dalsze badania poświęcone ALA jako chelatorowi – w szczególności analiza chelatacji częstymi i niskimi dawkami, zasugerowanej przez Cutlera (1999). Chociaż nie recenzowaną naukowo publikacją, Cutler przekonująco uargumentował istotność częstotliwości podawania chelatora, co wzbudziło zainteresowanie społeczności naukowej. Podczas gdy wydawałoby się, że ALA ma duży potencjał jako chelator rtęci, jasno wynika również z prac Donatelli (1955) i Grunera (1960) że efekt działania ALA przy zatruciu rtęcią zależy od wielkości dawki i odstępu między dawkami w czasie.

7. Interakcje z ligandami i substancje odżywcze mające wpływ na zatrucie rtęcią.

Niewiele istnieje danych na temat wpływu, jakie mogą mieć na zatrucie rtęcią substancje odżywcze – zarówno w aspekcie ochrony przez rtęcią, jak i potęgowania jej działania przez interakcje z ligandami. Uwzględniając to, jaką rolę endogeniczne tiole, takie jak cysteina, odgrywają w transporcie rtęci po ludzkim organizmie, co podsumowali Bridges i Zalups (2005), wydawałoby się, że zróżnicowane poziomy tioli w osoczu prowadzą do zróżnicowanych poziomów retencji rtęci w organach. Rzeczywiście, w jednym z badań suplementacja NAC wyraźnie zwiększyła koncentrację rtęci w mózgu (Aposhian et al. 2003). Rodzi to wątpliwość, czy przyjmowanie z pożywieniem albo suplementami substancji zawierających tiole ma wpływ na transport rtęci do organów, a tym samym na poziom zatrucia. Najnowsze odkrycia dowodzą, że u szczurów ilość tioli to ważny czynnik w dystrybucji i eliminacji rtęci nieorganicznej (Zalups i Lash, 2006). Sugeruje się również, że u ludzi kontrolowanie poziomów cysteiny w osoczu jest istotne dla kontroli objawów i leczeniu zatrucia rtęcią (Cutler, 1999).

7.1. N-Acetyl-cysteina (NAC)/glutation (GSH)

NAC i GSH zasługują na szersze omówienie, gdyż niektórzy lekarze zalecają je jako leki na zatrucie rtęcią. Na pierwszy rzut oka wydawałoby się to logiczną decyzją, gdyż GSH jest związkiem, który ma wpływ na wydalanie rtęci metylowanej z żółcią (Ballatori i Clarkson, 1985), jak również uważa się, że wewnątrzkomórkowe GSH odgrywa rolę w ochronie komórek (Clarkson, 2002). Jednakże, tylko 1% obciążenia rtęcią metylowaną jest eliminowane z przewodu pokarmowego poprzez demetylację spowodowaną przez mikroflorę jelit – pozostała część jest reabsorbowana i przechodzi cykl enterohepatyczny (Clarkson, 2002). Co więcej, odkryto u szczurów, że koniugat rtęci z GSH zostaje faktycznie odkładana w nerkach jako rtęć organiczna (Bridges i Zalups, 2005). Koniugaty rtęci z GSH są konwertowane do koniugatów rtęci z cysteiną przez enzym gamma-glutamyltransferazę oraz cysteinylglicynazę w proksymalnych kanalikach nerkowych, prowadząc do zwiększonego odkładania się rtęci w nerkach. Dowiedziono również, że odkładanie się rtęci metylowanej w nerkach zależy od poziomu GSH (Richardson i Murphy, 1975). Aposhian et al. (2003) wykazał na przykładzie szczurów, które wystawiono na ekspozycję rtęci metalicznej, że NAC w widoczny sposób zwiększył koncentrację rtęci w mózgu. Dodatkowo, niedawno opublikowane wyniki badań Zalupsa i Ahmada (2005b) dowodzą, że koniugaty NAC oraz rtęci metylowanej i nieorganicznej są potencjalnie zdolnym do transportu związkami odkładanymi in vivo w komórkach nabłonka proksymalnych kanalików . Co więcej, ostatni z wymienionych eksperymentów przeprowadzono używając tkanek z nerek psich (MDCK) jednak z udziałem ludzkich transporterów anionów organicznych-1 (hOAT).

Przyjmując nieskuteczność eliminacji rtęci metylowanej przez żółć, znany mechanizm enterohepatyczny dotyczący rtęci metylowanej oraz odkładanie się rtęci w nerkach i mózgu (Bridges i Zalups, 2005; Kerper et al., 1992) (dotyczy rodzajów rtęci wchodzących w kompleksy z tiolami o niskiej masie cząsteczkowej), NAC i GSH wydają się niewłaściwym wyborem terapii zatrucia rtęcią z powodu wysokiego ryzyka redystrybucji rtęci do tych organów.

7. 2. Cynk

Cynk zwiększa w nerkach zwierząt produkcję metalotioneiny, , białka wiążącego metale (Goyer et al., 1995). Metalotioneina jest białkiem o niewielkiej masie cząsteczkowej o dużej zawartości pozostałości cysteiny i metali. Rtęć formuje z metalotioneiną kompleksy, a metalotioneina jest znana jako związek chroniący układ nerwowy przed ekspozycją na opary rtęci (Yoshida et al., 2005). Rtęć nieorganiczna i metaliczna indukuje produkcję metalotioneiny w nerkach, chociaż rtęć metylowana nie czyni tego bezpośrednio ale w oparciu o metabolizowanie się do formy rtęcie nieorganicznej.

7.3. Selen

Selen to pierwiastek, który ma wpływ na dystrybucję rtęci i redukcję zatrucia rtęcią, co wykazano w eksperymentach na zwierzętach (Goyer et al., 1995). Co ciekawe, Hol et al. (2001) wykazał, że poziom selenu we krwi był znacznie niższy u osób, które miały objawy „choroby amalgamatowej” w porównaniu do zdrowych osób z plombami amalgamatowymi.

Istnieją dowody na to, że selen w osoczu tworzy kompleksy z rtęcią nieorganiczną, które następnie łączą się z selenoproteiną-P (Galer et al., 2000 ; Sasakura i Suzuki, 1998), która z kolei zapobiega odkładaniu się rtęci w nerkach (Yamamoto, 1985). Funkcja selenoproteiny-P nie jest dobrze zbadana, jednak warto zaznaczyć, że badacze tej kwestii rozważają trzy możliwe role tej substancji: (1) obrona antyoksydacyjna; (2) rola w transporcie selenu; (3) rola ochronna jako naturalny chelator metali ciężkich (Chen i Berry, 2003).

Zaobserwowano jednak u szczurów, że jednoczesne podawanie selenu (w formie selenitu sodu) oraz związku chelatacyjnego (DMSA lub DMPS) prowadzi do zmniejszonego wydzielania i znacznej redystrybucji rtęci – w szczególności zmniejszeniu rtęci w nerkach i zwiększeniu jej w wątrobie, choć wypada zaznaczyć, że inne organy nie były przedmiotem badań (Juresa et al., 2005). Jako, iż wykorzystywane chelatory (DMSA i DMPS) zwiększają wydalanie rtęci z moczem, a selenoproteina-P zapobiega odkładaniu się rtęci w nerkach, Juresa et al. (2005) zasugerowali, że konkurowanie ligand pomiędzy chelatorami i selenoproteiną-P prowadzi do redystrybucji rtęci i zmniejszonego wydzielania jej z moczem.

Kolejny czynnik komplikujący kwestię związku selenu i zatrucia rtęcią to zwiększanie produkcji GSH w wątrobie przy zmniejszonym poziomie selenu (Hill i Burk, 1985), prowadzący nawet do podwojenia poziomu GSH w osoczu. Jak wcześniej wskazano, GSH ma związek z odkładaniem się rtęci w nerkach, a więc efekt selenu na poziom GSH może mieć również znaczenie dla zatrucia rtęcią.

Warto zauważyć, że istotna jest forma przyjmowanego selenu. Selen w formie selenometioniny jest mniej więcej dwa razy tak biologicznie dostępny jak selenit sodu i dodatkowo zwiększa poziom selenoproteiny-P i poziom selenu w osoczu (Xia et al., 2005) (uwaga: całkowity poziom selenu obejmuje selen związany z proteiną i selenometioninę).

Jak widać, interakcje pomiędzy rtęcią, selenem, cynkiem i tiolami są dość złożone. Przypuszcza się, że przyjmowanie selenu, cynku i tioli odgrywa ważną rolę przy rozpatrywaniu efektów rtęci na organizm człowieka i poziomu wydalania rtęci. Kwestia ta wymaga dalszych badań.

7. 4. Błonnik spożywczy.

Brakuje informacji o wpływie błonnika spożywczego na zatrucie rtęcią. Jednakże, badania in vitro dowiodły, że otręby pszennie mogą skutecznie wiązać rtęć i inne metale ciężkie (Ou et al., 1999). U myszy poddanych ekspozycji na rtęć metylowaną, dieta w 30% składająca się z otrębów doprowadziła do zwiększenia tempa eliminacji rtęci z ciała i do redukcji poziomu rtęci w mózgu (Rowland et al., 1986). Dowiedziono też, że pektyny jabłkowe skróciły okres zatrucia u dzieci powodując zwiększone wydalanie rtęci z moczem (Sobolev et al., 1999).

Autor ten sugeruje potencjalny mechanizm działania, który prowadzi do zwiększenia wydalania rtęci przez błonnik spożywczy. Rtęć metylowana przechodzi intensywny cykl enterohepatyczny (Clarkson, 2002). Jako, iż dowiedziono in vitro że błonnik łączy ze sobą rtęć, a do tego błonnik nie jest przyswajalny, zasugerowano, że błonnik w diecie przerywa cykl enterohepatyczny, wiążąc rtęć i zwiększając tempo jej wydalania.

Co więcej, Gregus et al. (1992) zasugerował, że kwas alfa-liponowy prowadzi do zwiększonego wydalania rtęci nieorganicznej z żółcią w formie kompleksów DHLA-Hg2+. Jako, iż kompleksy te są podobne do organicznych rodzajów rtęci, warto rozważyć, że mogą zostać ponownie absorbowane przez jelita podobnie jak rtęć metylowana. Gdyby tak było, a błonnik byłby zdolny do związania tych kompleksów, zwiększona podaż błonnika mogłaby prowadzić do zmniejszonej reabsorpcji tych kompleksów, a co za tym idzie do zwiększonej skuteczności leczenia i zmniejszenia efektów ubocznych.

8. Diagnostyka zatrucia rtęcią w kontekście roli tioli, ditioli i wchodzących w interakcje ligand.

8.1. Poziomy w krwi i moczu

Przy niedawnej ekspozycji na rtęć, zbadanie poziomów rtęci w krwi i moczu może być użyteczne diagnostycznie i w celu obliczenia właściwej dawki (Clarkson 2002; Risher i Dewoskin, 1999; Risher i Amler, 2005). Jednakże przy ekspozycji przeszłej, przewlekłej albo na niskie dawki rtęci (Rosher i Dewoskin, 1999), poziomy rtęci w krwi i moczu nie odzwierciedlają stopnia zatrucia. Dodatkowo czas odkładania się rtęci w niektórych organach, w szczególności w mózgu (Braunwald et al., 2001, Hargreaves et al., 1988, Opitz et al., 1996, Takeuchi et al. 1989, Vahter et al., 1994) jest o wiele dłuższy niż we krwi. Warto odnotować, że u robotników, narażonych na ekspozycję na duże ilości rtęci (Opitz et al., 1996) po przejściu leczenia, stwierdzono stałe poziomy rtęci w krwi i moczu przez kolejne 3 lata aż do całkowitego uwolnienia organizmu z rtęci. Jednakże po śmierci pacjenta, 17 lat później, stwierdzono w jego mózgu znaczne ilości rtęci . Najwidoczniej w tym przypadku, poziom rtęci w krwi i moczu nie był miarodajnym wskaźnikiem obciążenia organizmu rtęcią (Uwaga: przy pomiarach rtęci w moczu, należy jednocześnie zmierzyć poziom kreatyniny w celu skontrolowania poziomu nawodnienia).

Po pierwsze, co zostało wcześniej omówione, jest możliwe, że poziom tioli, selenu i prawdopodobnie cynku mogą mieć efekt (bezpośredni albo pośredni) na dystrybucję rtęci. Niewiele wiadomo o interakcjach tych związków z chelatorami jak DMSA czy DMPS, chociaż wiadomo, że jednoczesne podanie selenu z DMSA lub DMPS prowadzi do zmniejszonej efektywności chelatorów (Juresa et al., 2005). Aktualne testy prowokacyjne nie uwzględniają w żaden sposób tych istotnych zmiennych.

W swojej pracy o testach prowokacyjnych DMPS Aposhian et al. (1992a) stwierdził „…bardzo znaczącą pozytywną korelację pomiędzy rtęcią wydalaną w moczu dwie godziny po podaniu DMPS

9. Testy prowokacyjne w chelatacji

W testach prowokacyjnych, mierzy się podstawowy poziom metalu w moczu (zwykle jednego z metali, np. rtęci, ołowiu) przed podaniem związku chelatacyjnego, a po pewnym okresie czasu pobiera się drugą próbkę moczu i ponownie mierzy poziom metalu. Poziomy metalu przed i po obciążeniu są następnie porównywane ze sobą jak i istniejącymi normami.

Do wykonywania tego typu testów wykorzystywano zarówno DMPS, jak i DMSA ze zróżnicowanymi rezultatami (Aposhian et al., 1992a; Frumkin et al., 2001; Roels et al. 1991). Podczas gdy niektórzy z autorów skupili się na klinicznym wykorzystaniu testów prowokacyjnych i interpretacji wyników, tłumacząc brak jednoznaczności tych wyników (Risher i Amler, 2005), oczywistym jest że są mechanizmy i założenia dotyczące metodologii samych testów, które należy rozważyć.

Po pierwsze, jak już wcześniej wspomniano, jest wysoce prawdopodobnym, że poziom tioli, selenu i cynku mają wpływ (bezpośredni lub pośredni) na dystrybucję rtęci. Niewiele wiadomo o interakcjach tych związków z chelatorami takimi jak DMPS czy DMSA, chociaż zaobserwowano, że jednoczesne podawania selenu z DMPS lub DMSA prowadzi do zmniejszenia skuteczności chelatorów (Jursa et al., 2005). Aktualnie testy prowokacyjne nie uwzględniają tych współistniejących zmiennych.

W swojej pracy o testach prowokacyjnych DMPS Aposhian et al. (1992a) odkrył „bardzo znaczącą pozytywną korelację pomiędzy rtęcią wydalaną w moczu dwie godziny po podaniu DMPS a ilością plomb amalgamatowych”. Warto zauważyć, że podczas przeprowadzania tego eksperymentu w ścisły sposób kontrolowano dietę uczestników, chociaż zostało to wyraźnie stwierdzone dopiero w późniejszej publikacji (Aposhian et al., 1995). Z klinicznego punktu widzenia testy prowokacyjne są często stosowane przez pacjentów bez wiedzy lekarza (Risher i Amler, 2005), co sugeruje, że wystandaryzowana kontrola dietetyczna nie jest stosowana. Wydaje się uzasadnionym, że ścisła kontrola dietetyczna zastosowana przez Aposhiana et al. (1992a, 1995) mogła w jakimś stopniu zminimalizować (albo wystandaryzować) poziomy kompetycyjnych ligand w osoczu uczestników eksperymentu, a w konsekwencji do bardziej przejrzystych jego wyników.

Po drugie, duże dożylne dawki, zwykle stosowane w testach prowokacyjnych, niosą ze sobą ryzyko redystrybucji rtęci. Jak wcześniej zaobserwowano, chelatory konkurują z innymi ligandami, m.in. enogenicznymi wolnymi tiolami, tiolami łączącymi fragmenty białek oraz metaloproteinami takimi jak selenoproteina-P i metalotioneina. Zaobserwowano taką redystrybucję u szczurów, co wiązało się z kompetycją pomiędzy selenoproteiną-P po podaniu zarówno DMPS jak i DMSA (Juresa et al., 2005). Używając większej dożylnej dawki, większe ilości rtęci są mobilizowane i w ten sposób zwiększa się w przypadku redystrybucji ilość rtęci redystrybuowanej do innych organów. Najgorszym scenariuszem wydaje się redystrybucja rtęci do mózgu, z jednej strony z uwagi na fakt, iż tam ma ona najdłuższy okres półrozpadu (Braunwald et al., 2001, Hargreaves et al., 1988, Opitz et al., 1996, Takeuchi et al., 1989; Vahter et al., 1994), a z drugiej strony z uwagi na niemożność usunięcia jej z mózgu przez DMSA czy DMPS (Aposhian et al., 2003, Bucht i Lauwerys, 1989; George et al., 2004). Co więcej, należy rozważyć, że mogą mieć miejsce uboczne skutki podawania leków i przy tak dużych ich dawkach mogą wystąpić gorsze reakcje na leki.

Po trzecie, testy prowokacyjne są zwykle przeprowadzane u pacjentów z plombami amalgamatowymi. Budzi to wątpliwość, czy związki chelatujące mogą chelatować rtęć z plomb amalgamatowych prowadząc do niedokładnych rezultatów i – co poważniejsze – do zwiększenia obciążenia rtęcią organizmu pacjenta. Autor niniejszej publikacji nie znalazł jakichkolwiek wyników badań dotyczących tej możliwości.

Po czwarte, jako że DMPS i DMSA nie chelatują rtęci z mózgu (Aposhian et al., 2003; Bucht i Lauwrys, 1989; George et al., 2004) testy prowokacyjne oparte na tych związkach nie oddają w sposób dokładny poziomu rtęci w mózgu. Jako, iż mózg jest jednym z głównych organów, w których osadza się na wiele lat rtęć metaliczna i organiczna (Braunwald et al., 2001; Hargreaves et al., 1988; Opitz et al., 1996; Takeuchi et al., 1989; Vahter et al., 1994), jest to istotna wada testów prowokacyjnych.

Po piąte, nie ma określonych norm maksymalnej i minimalnej ekspozycji na rtęć ani żadnego dozwolonego „bezpiecznego” poziomu ekspozycji na rtęć (Berlin, 2003; Risher i Amler, 2005). To oznacza, że wyniki testów prowokacyjnych nie mogą być porównane do żadnych norm i stało się to przyczyną krytyki testów prowokacyjnych (Risher i Amler, 2005). Jest w tym pewna przewrotna logika, gdyż aby ustalić normy dla populacji, należy najpierw opracować dokładny test. Co więcej, uwzględniając fakt, że rtęć jest bardzo toksyczny pierwiastkiem o nieustalonych funkcjach odżywczych, jest powszechna w środowisku (Clarkson et al., 2003), nie ma jasno określonej granicy bezpiecznej ekspozycji (Berlin 2003, Risher i Amler, 2005) i nie ma aktualnie powszechnie zaakceptowanej metody określania poziomu obciążenia organizmu rtęcią, poza autopsją, sam pomysł ustalenia ogólnych norm dotyczących ekspozycji na rtęć wydaje się, w chwili pisania tych słów, całkowicie niepoważnym postulatem.

10. Wnioski

Znaczenie rtęci w rozwoju wielu przewlekłych stanów chorobowych, takich jak stwardnienie zanikowe boczne (choroba Lou Gehringa), autyzm, choroba Alzheimera, stwardnienie rozsiane i choroba Parkinsona pozostaje kwestią kontrowersyjną. Jasnym jest, że wciąż istnieją znaczące luki w wiedzy na temat biologicznych mechanizmów działania różnych rodzajów rtęci na organizm. Wygląda jednak na to, iż osoby cierpiące na wyżej wymienione choroby same podejmują decyzje i poszukują dróg leczenia chelatacyjnego na własną rękę lub za radą swoich lekarzy (Berlin 2003; Risher i Amler, 2005). Jak widać, istnieje pilna potrzeba dalszych badań licznych kluczowych kwestii.

DMPS i DMSA to leki wybierane przy zatruciu rtęcią. Są dowody na to, że nie są one maksymalnie efektywnymi chelatorami (George et al., 2004) i są nieskuteczne w chelatowaniu rtęci z mózgu (Aposhian et al., 2003; Bucht i Lauwerys, 1989; George et al., 2004). Pomimo, iż są mniej toksyczne niż związki chelatujące rajue haj British Anti-Lewisite (BAL) i D-Penicillamine, mają również pewne toksyczne efekty uboczne (w szczególności DMPS). Istnieje potrzeba opracowania bardziej skutecznych i bezpiecznych związków chelatacyjnych, które będą w stanie usunąć rtęć z mózgu.

Aktualnie ALA jest jedynym chelatorem potencjalnie zdolnym do przeniknięcia do centralnego i obwodowego układu nerwowego. Chociaż przy zastosowaniu pewnego konkretnego harmonogramu dawkowania związek ten nie miał właściwości chelatacyjnych (Aposhian et al., 2003), poprzednie badania udowodniły, że działanie ALA zależne jest zarówno od wielkości jak i częstotliwości dawki (Donatelli 1955; Grunert 1960). Dalsze badanie tej kwestii jest niezbędne w celu ustalenia przydatności ALA jako chelatora klinicznego.

Wydaje się oczywistym w wyniku badań Bridgesa i Zalupsa (2005), że tiole endogeniczne, takie jak cysteina, homocysteina, GSH i NAC odgrywają ważną rolę w dystrybucji rtęci w organizmie. Jest to prawdopodobnie bardzo istotne z klinicznego punktu widzenia i należy przeprowadzić dalsze badania w celu ustalenia potencjalnych efektów podaży tioli w diecie i suplementacji na dystrybucję i toksyczność rtęci. Wielu lekarzy doradza stosowanie GSH albo NAC w terapii zatrucia rtęcią – nie wydaje się to działaniem rozsądnym w świetle dostępnych dowodów.

Cynk i selen również wydają się mieć wpływ na dystrybucję rtęci i ochronę przed jej toksycznością. Są to relacje bardzo dynamiczne i aktualnie słabo zrozumiane. Inne pierwiastki również mogą odgrywać ważną rolę, a interakcje cynku i seleny z chelatorami takimi jak DMPS/DMSA nie zostały wystarczająco dokładnie opisane.

Efekt przyjmowania błonnika spożywczego na dystrybucję i eliminację rtęci jest kolejnym dużym nieodkrytym polem badawczym. Kilka istniejących publikacji wskazuje jednakże na rolę błonnika spożywczego jako substancji potencjalnie wzmacniającej eliminację rtęci metylowanej z organizmu. Efekt błonnika spożywczego na eliminację DHLA-Hg2+ nie został dokładnie oznaczony.

Istnieje pilna potrzeba opracowania dokładnej metody diagnozowania zatrucia rtęcią w praktyce klinicznej w przypadku ekspozycji na rtęć – przeszłej, przewlekłej albo w niskich dawkach. Podczas gdy zaleca się w tym zakresie badanie poziomu rtęci w moczu i we krwi (Risher i Amler, 2005), są to testy użyteczne jedynie w przypadku niedawnej ekspozycji na rtęć i nie odzwierciedlają poziomu rtęci w mózgu. Aktualne testy prowokacyjne są niedokładne i z powodu stosowanych w nich dużych dawkach, niosą ze sobą ryzyko redystrybucji rtęci i efektów ubocznych na stosowane leki. Nie jest również zrozumiałe, jaki efekt będzie miało użycie związku chelatacyjnego u pacjenta z plombami amalgamatowymi.

Nie zostały również określone normy dla obciążenia organizmu rtęcią i bezpieczny poziom ekspozycji na rtęć. Przy braku dokładnych testów klinicznych pomysł określenia takich norm ma i tak niewielkie znaczenie. Co więcej, podczas gdy cała debata skupia się na bezpieczeństwie plomb amalgamatowych, stosowania tiomersalu i spożycia ryb zawierających rtęć oraz możliwej roli rtęci w niektórych chorobach przewlekłych, wydawałoby się logicznym opracowanie w pierwszej kolejności dokładnej metody określania poziomu rtęci w organizmie u zatrutych osób, gdyż bez tego nie będzie możliwe rozwikłanie innych kwestii.

Uwzględniając możliwość, że rtęć może mieć duże znaczenie w przebiegu licznych chorób, należy pilnie odpowiedzieć na wszystkie pytania dotyczące kwestii rtęci. Oczywistym jest, że tiole, ditiole, składniki odżywcze i interakcje z ligandami odgrywają ważną rolę w toksykologii rtęci. Lepsze zrozumienie roli tych cząsteczek może być kluczowe dla opracowania lepszych testów klinicznych zatrucia rtęcią i być może również dla opracowania bardziej skutecznych protokołów leczenia zatrucia rtęcią.

Oświadczenie dotyczące konfliktu interesów

Nie istnieje konflikt interesów.

Podziękowania

Dziękuję za wsparcie profesora Kevina Nolana z Royal College of Surgeons w Irlandii oraz całego Royal College of Surgeons w Irlandii

Bibliografia

  1. Aposhian, H.V., Bruce, D.C., Alter, W., Dart, R.C., Hurlbut, K.M., Aposhian, M.M., 1992a. Urinary mercury after administration of 2,3-dimercaptopropane-1-sulfonic acid: correlation with dental amalgam score. FASEB J. 6, 2472-2476.
  2.  Aposhian, H.V., Maiorino, R.M., Gonzalez-Ramirez, D., Zuniga-Charles, M., Xu, Z., Hurlbut, K.M., Junco-Munoz, P., Dart, R.C., Aposhian, M.M., 1995. Mobilization of heavy metals by newer, therapeutically useful chelating agents. Toxicology 97, 23-38.
  3.  Aposhian, H.V., Maiorino, R.M., Rivera, M., Bruce, D.C., Dart, R.C., Hurlbut, K.M., Levine, D.J., Zheng, W., Fernando, Q., Carter, D., et al., 1992b. Human studies with the chelating agents, DMPS and DMSA. J. Toxicol. Clin. Toxicol. 30, 505-528.
  4.  Aposhian, H.V., Morgan, D.L., Queen, H.L., Maiorino, R.M., Aposhian, M.M., 2003. Vitamin C, glutathione, or lipoic acid did not decrease brain or kidney mercury in rats exposed to mercury vapor. J. Toxicol. Clin. Toxicol. 41, 339-347.
  5.  Ballatori, N., Clarkson, T.W., 1985. Biliary secretion of glutathione and of glutathione-metal complexes. Fundam. Appl. Toxicol. 5, 816-831.
  6.  Berlin, M., 2003. Mercury in dental-fillings materials – an updated risk analysis in environmental medical terms. The Dental Material Commision – Care and Consideration.
  7.  Braunwald, E., Fauci, A.S., Kasper, D.L., Hauser, S.L., Longo, D.L., Jameson, J.L., 2001. Harrison’s Principles of Internal Medicine.McGraw-Hill, pp. 467-469, 2592-2593, 2602.
  8.  Bridges, C.C., Zalups, R.K., 2005. Molecular and ionic mimicry and the transport of toxic metals. Toxicol. Appl. Pharmacol. 204,274-308.
  9.  Buchet, J.P., Lauwerys, R.R., 1989. Influence of 2,3-dimercaptopropane-1-sulfonate and dimercaptosuccinic acid on the mobilization of mercury from tissues of rats pretreated with mercuric chloride, phenylmercury acetate or mercury vapors. Toxicology 54, 323-333.
  10.  Champe, P.C., Harvey, R.A., Ferrier, D.R., 2005. Lippincott’s Illus-trated Reviews: Biochemistry, 146. Lippincott Williams & Wilkins, pp. 108-110, 146, 264.
  11.  Charleston, J.S., Body, R.L., Bolender, R.P., Mottet, N.K., Vahter, M.E., Burbacher, T.M., 1996. Changes in the number of astrocytes and microglia in the thalamus of the monkey Macaca fascicularis following long-term subclinical methylmercury exposure. Neuro-toxicology 17, 127-138.
  12.  Charleston, J.S., Body, R.L., Mottet, N.K., Vahter, M.E., Burbacher, T.M., 1995. Autometallographic determination of inorganic mer-cury distribution in the cortex of the calcarine sulcus of the monkey Macaca fascicularis following long-term subclinical exposure to methylmercury and mercuric chloride. Toxicol. Appl. Pharmacol. 132, 325-333.
  13.  Chen, J., Berry, M.J., 2003. Selenium and selenoproteins in the brain and brain diseases. J. Neurochem. 86, 1-12.
  14.  Clarkson, T.W., 1972. The pharmacology of mercury compounds. Annu. Rev. Pharmacol. 12, 375-406.
  15.  Clarkson, T.W., 2002. The three modern faces of mercury. Environ. Health Perspect. 110 (Suppl. 1), 11-23
  16.  Clarkson, T.W., Magos, L., Myers, G.J., 2003. The toxicology of mercury—current exposures and clinical manifestations. N. Engl. J. Med. 349, 1731-1737.
  17.  Cutler, A., 1999. Amalgam Illness: Diagnosis and Treatment. Self-Published, pp. 195-196, 199-208.
  18.  Davis, L.E., Kornfeld, M., Mooney, H.S., Fiedler, K.J., Haaland, K.Y.,Orrison, W.W., Cernichiari, E., Clarkson, T.W., 1994. Methylmercury poisoning: long-term clinical, radiological, toxicological, and pathological studies of an affected family. Ann. Neurol. 35,680-688.
  19.  Donatelli, L., 1955. Internal Symposium on Thioctic Acid, Naples.
  20.  Frumkin, H., Manning, C.C., Williams, P.L., Sanders, A., Taylor, B.B., Pierce, M., Elon, L., Hertzberg, V.S., 2001. Diagnostic chelation challenge with DMSA: a biomarker of long-term mercury expo-sure? Environ. Health Perspect. 109, 167-171.
  21.  Gailer, J., George, G.N., Pickering, I.J., Madden, S., Prince, R.C., Yu,E.Y., Denton, M.B., Younis, H.S., Aposhian, H.V., 2000. Structural basis of the antagonism between inorganic mercury and selenium in mammals. Chem. Res. Toxicol. 13, 1135-1142.
  22.  Geier, D.A., Geier, M.R., 2006. Early downward trends in neurode-velopmental disorders following removal ofthimerosal-containing vaccines. J. Am. Physicians Surgeons 11, 8-13.
  23.  George, G.N., Prince, R.C., Gailer, J., Buttigieg, G.A., Denton, M.B.,Harris, H.H., Pickering, I.J., 2004. Mercury binding tothe chelation therapy agents DMSA and DMPS and the rational design ofcustom chelators for mercury. Chem. Res. Toxicol. 17, 999-1006.
  24.  Goyer, R., Klaassen, C.D., Waalkes, M.P., 1995. Metal Toxicology. Academic Press, pp. 35-37.
  25.  Gregus, Z., Stein, A.F., Varga, F., Klaassen, C.D., 1992. Effect of lipoic acid on biliary excretion of glutathione and metals. Toxicol. Appl.Pharmacol. 114, 88-96.
  26.  Grunert, R.R., 1960. The effect of DL-alpha-lipoic acid on heavy-metal intoxication in mice and dogs. Arch. Biochem. Biophys. 86,190-194.
  27.  Hargreaves, R.J., Evans, J.G., Janota, I., Magos, L., Cavanagh, J.B., 1988. Persistent mercury in nerve cells 16 years after metal-lic mercury poisoning. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 14, 443­452.
  28.  Hill, K.E., Burk, R.F., 1985. Effect of selenium deficiency on the disposition of plasma glutathione. Arch. Biochem. Biophys. 240,166-171.
  29.  Hol, P.J., Vamnes, J.S., Gjerdet, N.R., Eide, R., Isrenn, R., 2001. Dental amalgam and selenium in blood. Environ. Res. 87, 141-146.
  30.  Juresa, D., Blanusa, M., Kostial, K., 2005. Simultaneous administra-tion of sodium selenite and mercuric chloride decreases efficacy of DMSA and DMPS in mercury elimination in rats. Toxicol. Lett. 155, 97-102.
  31.  Kerper, L.E., Ballatori, N., Clarkson, T.W., 1992. Methylmercury transport across the blood-brain barrier by an amino acid carrier. Am. J. Physiol. 262, R761-R765.
  32.  Lorscheider, F.L., Vimy, M.J., Summers, A.O., 1995. Mercury expo-sure from “silver” tooth fillings: emerging evidence questions a traditional dental paradigm. FASEB J. 9, 504-508.
  33.  Magos, L., Brown, A.W., Sparrow, S., Bailey, E., Snowden, R.T., Skipp, W.R., 1985. The comparative toxicology of ethyl- and methylmer-cury. Arch. Toxicol. 57, 260-267.
  34.  Mutter, J., Naumann, J., Sadaghiani, C., Walach, H., Drasch, G., 2004.Amalgam studies: disregarding basic principles of mercury toxicity. Int. J. Hyg. Environ. Health 207, 391-397.
  35.  Nierenberg, D.W., Nordgren, R.E., Chang, M.B., Siegler, R.W., Blayney, M.B., Hochberg, F., Toribara, T.Y., Cernichiari, E., Clark-son, T., 1998. Delayed cerebellar disease and death after accidental exposure to dimethylmercury. N. Engl. J. Med. 338, 1672-1676.
  36.  Nylander, M., Friberg, L., Eggleston, D., Bjorkman, L., 1989. Mercury accumulation in tissues from dental staff and controls in relation to exposure. Swed. Dent. J. 13, 235-243.
  37.  Opitz, H., Schweinsberg, F., Grossmann, T., Wendt-Gallitelli, M.F., Meyermann, R., 1996. Demonstration of mercury in the human brain and other organs 17 years after metallic mercury exposure. Clin. Neuropathol. 15, 139-144.
  38.  Ou, S., Gao, K., Li, Y., 1999. An in vitro study of wheat bran binding capacity for Hg, Cd, and Pb. J. Agric. Food Chem. 47, 4714-4717.
  39.  Ozuah, P.O., 2000. Mercury poisoning. Curr. Probl. Pediatr. 30,91-99.
  40.  Parker, S.K., Schwartz, B., Todd, J., Pickering, L.K., 2004. Thimerosal-containing vaccines and autistic spectrum disorder: a critical review of published original data. Pediatrics 114, 793-804.
  41.  Packer, L., Tritschler, H.J., Wessel, K., 1997. Neuroprotection by the metabolic antioxidant alpha-lipoic acid. Free Radic. Biol. Med. 22, 359-378.
  42.  Packer, L., Witt, E.H., Tritschler, H.J., 1995. Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic. Biol. Med. 19, 227-250.
  43.  Richardson, R.J., Murphy, S.D., 1975. Effect of glutathione deple-tion on tissue deposition of methylmercury in rats. Toxicol. Appl. Pharmacol. 31, 505-519.
  44.  Risher, J.F., Amler, S.N., 2005. Mercury exposure: evaluation and intervention the inappropriate use ofchelating agents in the diagno-sis and treatment of putative mercury poisoning. Neurotoxicology 26, 691-699.
  45.  Risher, J., Dewoskin, R., 1999. Toxicological profile for Mercury. In: Services, U.D. O. H. A. H. (Ed.), Agency for Toxic Substances and Disease Registry.
  46.  Roels, H.A., Boeckx, M., Ceulemans, E., Lauwerys, R.R., 1991. Urinary excretion of mercury after occupational exposure to mercury vapour and influence of the chelating agent meso-2,3-dimercaptosuccinic acid (DMSA). Br. J. Ind. Med. 48, 247-253.
  47.  Rowland, I.R., Mallett, A.K., Flynn, J., Hargreaves, R.J., 1986. The effect of various dietary fibres on tissue concentration and chemi­cal form of mercury after methylmercury exposure in mice. Arch.Toxicol. 59, 94-98.
  48.  Sasakura, C., Suzuki, K.T., 1998. Biological interaction between transition metals (Ag, Cd and Hg), selenide/sulfide and selenoprotein P. J. Inorg. Biochem. 71, 159-162.
  49.  Sobolev, M.B., Khatskel, S.B., Muradov, A., 1999. Enterosorption by nonstarch polysaccharides as a method of treatment of children with mercury poisoning. Vopr. Pitan. 68, 28-30. Sweetman, S., 2002. Martindale: The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, pp. 1024-1026.
  50.  Takeuchi, T., Eto, K., Tokunaga, H., 1989. Mercury level and his-tochemical distribution in a human brain with Minamata disease following a long-term clinical course of twenty-six years. Neuro-toxicology 10, 651-657.
  51.  Tepel, M., Van der giet, M., Schwarzfeld, C., Laufer, U., Liermann, D., Zidek, W., 2000. Prevention of radiographic-contrast-agent-induced reductions in renal function by acetylcysteine. N. Engl. J. Med. 343 (3), 180-184.
  52.  Vahter, M., Mottet, N.K., Friberg, L., Lind, B., Shen, D.D., Burbacher, T., 1994. Speciation of mercury in the primate blood and brain following long-term exposure to methyl mercury. Toxicol. Appl. Pharmacol. 124, 221-229.
  53.  Vahter, M.E., Mottet, N.K., Friberg, L.T., Lind, S.B., Charleston, J.S., Burbacher, T.M., 1995. Demethylation of methyl mercury in dif-ferent brain sites of Macaca fascicularis monkeys during long-term subclinical methyl mercury exposure. Toxicol. Appl. Pharmacol. 134, 273-284.
  54.  Xia, Y., Hill, K.E., Byrne, D.W., Xu, J., Burk, R.F., 2005. Effectiveness of selenium supplements in a low-selenium area of China. Am. J. Clin. Nutr. 81, 829-834.
  55.  Yamamoto, I., 1985. Effect of various amounts of selenium on the metabolism of mercuric chloride in mice. Biochem. Pharmacol. 34, 2713-2720.
  56.  Yoshida, M., Watanabe, C., Horie, K., Satoh, M., Sawada, M., Shi-mada, A., 2005. Neurobehavioral changes in metallothionein-null mice prenatally exposed to mercury vapor. Toxicol. Lett. 155, 361-368.
  57.  Zalups, R.K., 2000. Molecular interactions with mercury in the kidney. Pharmacol. Rev. 52 (1), 113-143.
  58.  Zalups, R.K., Ahmad, S., 2005a. Handling of the homocysteine S-conjugate of methylmercury by renal epithelial cells: role of organic anion transporter 1 and amino acid transporters. J. Pharmacol. Exp. Ther. 315, 896-904.
  59.  Zalups, R.K., Ahmad, S., 2005b. Transport of W-acetylcysteine S-conjugates of methylmercury in Madin-Darby canine kidney cells stably transfected with human isoform of organic anion transporter 1. J. Pharmacol. Exp. Ther. 314, 1158-1168.
  60.  Zalups, R.K., Lash, L.H., 2006. Cystine alters the renal and hepatic disposition of inorganic mercury and plasma thiol status. Toxicol. Appl. Pharmacol. 214, 88-97.

Dlaczego chelatować dzieci?

Andrew Hall Cutler „Amalgam Illness”

Dlaczego chelatować dzieci?

 

Wielu dzieci dotyka zatrucie rtęcią albo innymi toksynami środowiskowymi. Powodują one często opóźnienia w rozwoju, problemy z uczeniem się, autyzm, hiperaktywność, alergie i astmę. Można te schorzenia wyleczyć stosowną detoksykacją a jeśli ma ona miejsce w dzieciństwie, większość deficytów w rozwoju intelektualnym, emocjonalnym i fizycznym można nadrobić poprzez ciągle trwający proces wzrostu, który w naturalny sposób zmienia i poprawia te kwestie.

Niestety wielu lekarzy boi się spróbować czegokolwiek, aby pomóc dzieciom, ze strachu przed odpowiedzialnością za ewentualne następstwa, gdyż mechanizm metabolizmu u dzieci jest zbadany w dużo mniejszym stopniu niż analogiczny mechanizm u osób dorosłych, jak również trzeba dokładnie prześledzić wszystkie wyniki badać aby ustalić, które różnią się od norm z uwagi na młody wiek pacjenta. Dodatkowo, dawki leków dostosowane są do wagi, co wymaga przeliczenia ich przy wypisywaniu recept zamiast wypisywania dokładnie tej samej dawki dla każdej osoby, jak ma to miejsce z dorosłymi.

Jest istotnym, aby wcześnie podjąć leczenie dzieci tak, aby nie przegapić szansy na całkowite wyleczenie związane z naturalnym procesem rozwoju. Dzieci leczą się szybciej i w większym stopniu z wielu schorzeń niż dorośli. Dzieci maja też tę zaletę, że przez cały czas ktoś się nimi zajmuje. Dorośli muszą poświęcać wiele energii na troszczenie się o siebie samych, zarabianie na utrzymanie, organizowanie wielu rzeczy. Dzieci nie mają tych obciążeń. Najlepsze wyjście to odtruwać je wcześnie, podczas gdy wciąż korzystają z zalet wspierającego je środowiska.

Jest jeszcze jeden bardzo dobry powód przemawiający za wczesnym odtruwaniem dzieci. Podczas procesu dojrzewania, również seksualnego i doświadczania wieku młodzieńczego, duże ilości hormonów działają na organizmy dzieci i powodują istotne zmiany. W szczególności, w szybkim tempie rosną i zmieniają się mózgi dzieci. W tym czasie wiele wcześniejszych problemów z uczeniem się czy zachowaniem znika. Jeżeli odtrujesz swoje dziecko ZANIM ten proces się zakończy, jest większa szansa, że osiągnie ono stan normalnego, rozsądnego, dobrze zachowującego się nastolatka. Jeżeli NIE odtrujesz dziecka, może rozwinąć w sobie NOWE problemy z zachowaniem w okresie dojrzewania, a trudniej jest opanować i kontrolować nastolatków niż małe dzieci. Nie przeocz tej szansy przez zbyteczne oczekiwanie!

Najbardziej oczywistą różnicą w aspekcie biochemii u dzieci i dorosłych jest to, że dzieci nie wytwarzają ani nie używają hormonów steroidowych (hormony nadnerczy i hormony płciowe) podczas wczesnych etapów swego życia. Te hormony mają również wpływ na wzrost aż do osiągnięcia wzrostu dorosłego człowieka. Z tego powodu przy leczeniu dzieci najlepiej jest unikać jakichkolwiek hormonów steroidowych, jeżeli jest to możliwe. Zalicza się do nich pregnenolon, DHEA, kortyzol, glukokortykoidy, estrogeny, androgeny, androstenedione, testosteron itp. Nie używaj ich, o ile nie jest to absolutnie konieczne.

Najistotniejszym problemem hormonalnym u dzieci jest niedobór hormonów tarczycowych. Ciche, niemrawe, słabe dzieci, które wolno rosną mają z dużym prawdopodobieństwem obniżone funkcje tarczycy o ile są też inne przesłanki, aby podejrzewać, że są zatrute rtęcią. Jeżeli do tego moczą się w nocy albo w dzień do bardzo późnego wieku, należy przypuszczać, że ich przysadka nie funkcjonuje prawidłowo i trzeba to leczyć, ale badanie TSH jest bezużyteczne dla ustalenia leczenia i jego późniejszego monitorowania.

Inne różnice są następujące: dzieci zużywają więcej pożywienia w stosunku do swojej wagi i dlatego mogą korzystać z większej dawki suplementów niż sugerowałaby to ich waga; żelazo jest dla dzieci bardziej toksyczne niż dla dorosłych i nie należy go używać chyba że są wyraźne wskazania; metabolizm dzieci jest szybszy, więc substancje podawane w małych częstych dawkach, powinny być dawane częściej niż u dorosłych jeżeli dziecko wyraźnie ma z tym jakiś problem; układ odpornościowy u dzieci jest o wiele bardziej aktywny niż u dorosłych; aminokwas arginina jest niezwykle istotny dla dzieci.

DMSA zostało w szczególny sposób zatwierdzone do użytku leczniczego u dzieci zatrutych ołowiem. Jest bezpieczne dla dzieci. W technicznym sensie DMSA zostało zatwierdzone tylko do użytku na dzieciach – stosowanie go przez dorosłych jest „kontrowersyjne”. Należy stosować DMSA u dzieci zatrutych metalami. Po to ten lek został stworzony.

Jeśli masz dziecko i chcesz je odtruć, znajdź lekarza, który naprawdę chce pomóc wyzdrowieć chorym dzieciom i ma otwarty umysł, zamiast takiego, który wybrał pediatrię bo miło jest spotykać z niemalże zdrowymi dziećmi i za bardzo się nimi nie przejmować. Taki lekarz nie musi być pediatrą. Rzadko napotkasz na pediatrę czy lekarza rodzinnego, który poprowadzi Cię przez cały, tak skomplikowany projekt i nie będzie chciał Cię odesłać gdzieś – gdziekolwiek – bo ciężko mu wymyślić, co zrobić dalej.

Rtęć i inne metale ciężkie mają wpływ na emocje. Marlowe dowiódł, że dzieci zaburzone emocjonalnie mają zwiększony poziom rtęci i ołowiu. Zwracaj uwagę na to, jak się czuje Twoje dziecko. Wielu dorosłych z trudnością przyjmuje to, że dziecko może być poważnie zaburzone emocjonalnie i samo sobie z tym nie poradzi. Zdarza się to często przy zatruciu rtęcią. Dzieci nie mają tej dojrzałości, żeby radzić sobie z emocjami. Musisz im w tym pomóc. Naucz się rozmawiać z dzieckiem o jego emocjach, bądź otwarty i akceptuj tak, aby nie wyrobić w nich nawyku mówienia Ci tego, co chcesz usłyszeć i uwierz w to, co dziecko Ci mówi.

Rtęć zaburza działanie nerwu trójdzielnego i może powodować problemy z widzeniem. Jako, że oftalmolodzy (lekarze, którzy zajmują się operacjami oka) nie wiedzą, jak szukać takich zaburzeń i czym one dokładnie są, często są one pomijane i diagnozowane jako deficyty uwagi czy dysleksja. Można to wyleczyć terapią optometryczną, po zakończeniu odtrucia. Ta terapia powinna być wykonana przez optometrę a nie oftalmologa, wówczas bardziej prawdopodobny jest pozytywny jej skutek. Jeżeli po tej terapii jest regres, oznacza to, że trzeba kontynuować odtrucie.

Zwiększona ilość rtęci odpowiada też poziomowi inteligencji w dzieciństwie (Marlowe et al., 1986). Jako, że inteligencja odpowiada za sukces w szkole, w kręgach towarzyskich, w pracy i w ogóle w życiu, sensownym jest odtruwanie dzieci tak wcześnie, jak to możliwe, aby nie musiały nadrabiać zbyt wiele, gdy powrócą im funkcje mózgu. Nie wiadomo, czy zewnętrznie spowodowane deficyty w inteligencji podczas lat dzieciństwa, prowadzą do trwałych deficytów, których nie da się później nadrobić.

Szansa, aby Twoje dziecko było mądrzejsze, zdrowsze, bardziej stabilne emocjonalne i nadgoniło swoje problemy poprzez naturalną ścieżkę rozwoju, warta jest wykorzystania.

Zwykle więcej niż jeden członek rodziny jest zatruty rtęcią. W tym przypadku lepiej nie opóźniać odtruwania wszystkich. Jeżeli oboje dorośli są zatruci, najlepiej aby to zdrowsze opóźniło odtruwanie albo zaczęło bardzo powoli, podczas gdy pozostały dorosły i dzieci mogą odtruwać się szybciej.

 

 

 

 

 

 

Autyzm: nowa forma zatrucia rtęcią

„Medical Hypotheses”, 2001, 45(4), 462-471

 Autyzm: nowa forma zatrucia rtęcią.

 S. Bernard, A. Enayati, L. Redwood, H. Rober, T. Binstock

ARC Research, Cranford, New Jersey, USA

Streszczenie: Autyzm to syndrom charakteryzujący się upośledzeniem funkcji społecznych i komunikacji, powtarzalnymi zachowaniami, nie mieszczącymi się w normie ruchami ciała i zaburzeniami integracji sensorycznej. Najnowsze dane epidemiologiczne stwierdzają, iż autyzm może dotyczyć 1 na 150 dzieci w Stanach Zjednoczonych. Ekspozycja na rtęć może powodować dysfunkcje układu immunologicznego, sensorycznego, neurologicznego, ruchowego i dysfunkcje w zachowaniu bardzo podobne do tych, które łączy się z autyzmem, istnieją również podobieństwa w anatomii mózgu, biochemii i pracy neurotransmiterów. Tiomersal, środek konserwujący dodawany do wielu szczepionek, jest głównym źródłem rtęci u dzieci, które w ciągu pierwszych 2 lat swojego życia, otrzymały dawkę rtęci przekraczającą dawkę bezpieczną. Z przeglądu literatury medycznej i danych gromadzonych przez agencje rządowe wynika, że 1. wiele przypadków autyzmu spowodowanych jest wczesną ekspozycją na rtęć z tiomersalu, 2. ten typ autyzmu to niezdiagnozowany syndrom zatrucia rtęcią oraz 3. czynniki genetyczne i nie-genetyczne stanowią o predyspozycji, gdyż taka reakcja na tiomersal ma miejsce tylko u niektórych dzieci.

Wprowadzenie

Zaburzenia ze spektrum autyzmu (ASD) to zaburzenie rozwojowe, które objawia się w ciągu pierwszych 36 miesięcy życia dziecka. Kryteria diagnostyczne dotyczą upośledzenia funkcjo społecznych i komunikacji oraz zachowań powtarzalnych i stereotypowych (1). Cechy powiązane też często z autyzmem to zaburzenia ruchowe i zaburzenia integracji sensorycznej (2). Chociaż autyzm, może być czasem oczywisty u dziecka od momentu urodzenia, większość dzieci autystycznych doświadcza czasami kilku miesięcy, a nawet lat normalnego rozwoju – po czym następuje regres, definiowany jako utratę umiejętności nabytych albo zahamowanie rozwoju (2-4).

Neurotoksyczność rtęci (Hg) jest badana od wielu lat (5). Pierwsze dane pochodziły od ofiar zanieczyszczonych ryb (Japonia – choroba Minamata) albo ziaren zbóż (Irak, Gwatemala, Rosja), z danych na temat akrodynii („różowa choroba”) spowodowanej przez rtęć znajdującą się w proszkach do czyszczenia zębów oraz z pojedynczych przypadków zatrucia rtęcią, wiele z nich powiązanych z pracą zawodową (np. choroba Szalonego Kapelusznika). Badania na zwierzętach oraz in vitro dały wgląd w mechanizmy zatrucia rtęcią. Ostatnio Ford and Drug Administration oraz American Academy od Pediatrics stwierdziły, że średnia ilość Hg, którą przyjmuje niemowlę i małe dziecko wraz ze szczepionkami, przekroczyła zalecenia rządowe co do bezpiecznej dawki rtęci, zarówno jeżeli chodzi o pojedyncze (6), jak i o całościowe (7) ilości znajdujące się w szczepionkach. Rtęć w szczepionkach pochodzi z tiomersalu (TMS), środka konserwującego, który w 49,6% składa się z rtęci etylowanej (eHg) (7).

Analiza przypadków zatrucia rtęcią prowadzi do wniosku, iż istnieje szereg odmienności osobniczych, w zależności od dawki, typu rtęci, sposobu podania, okresu ekspozycji i indywidualnej podatności. Dlatego, podczas gdy istnieją również podobieństwa przypadków zatrucia, u każdego z nich ten zestaw zmiennych doprowadził do innych objawów chorobowych (8-11). Istnieje hipoteza, że regresowa postać autyzmu to po prostu jeszcze jedna forma zatrucia rtęcią, a hipoteza ta oparta jest na wyjątkowej zbieżności pomiędzy objawami autyzmu i zatrucia rtęcią oraz fizjologicznych odstępstw od normy, jak również na potwierdzonej ekspozycji na rtęć ze szczepionek. Co więcej, ujawniono inne zjawiska potwierdzające związek przyczynowy między autyzmem a zatruciem rtęcią. Są to: 1. wystąpienie objawów często niedługo po szczepieniu, 2. ilość przypadków autyzmu zwiększa się wraz ze zwiększeniem ilości szczepień, 3. podobny odsetek płci w obu tych syndromach, 4. wysoki stopień dziedziczenia autyzmu odpowiadający genetycznym predyspozycjom do podatności na działanie rtęci w niskich dawkach i 5. doniesienia rodziców o podwyższonym poziomie rtęci u dzieci z autyzmem.

Porównanie objawów.

ASD objawia się na wiele różnych sposobów z uwzględnieniem odmienności osobniczych (3, 4). Porównanie tych cech zdefiniowanych albo bardzo często ujawnianych w przypadku autyzmu z tymi, które dotyczą zatrucia rtęcią przedstawia tabela 1. Cechy te są również bardziej szczegółowo opisane.

Autyzm jest postrzegany głównie jako zaburzenie psychiczne w przypadkach, gdy wynika z obserwacji, że występują 2 z 3 kryteriów diagnostycznych: 1. upośledzenie funkcji społecznych, zwykle wycofanie z kontaktów społecznych i 2. różnorodne natręctwa lub zachowania stereotypowe i potrzeba niezmienności, która odpowiada tendencjom do zachowań obsesyjno-kompulsywnych. Różne powiązane diagnozy mogą dotyczyć np. dziecięcej schizofrenii, depresji, zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych, nerwicy i innych neuroz. Zachowania często stwierdzane u autystów to nieracjonalny strach, słaby kontakt wzrokowy, zachowania agresyjne, napady histerii, podatność na zdenerwowanie i niewyjaśnione zmiany nastroju (1, 2, 12-17). Zatrucie rtęcią, jeśli nie zostanie we właściwy sposób wykryte, też zwykle początkowo diagnozowane jest jako zaburzenie psychiczne (18). Najczęstsze objawy to: 1. ekstremalna nieśmiałość, obojętność na innych, unikanie kontaktu z innymi, potrzeba bycia samym, 2. depresja, brak zainteresowania otoczeniem, niestabilność umysłowa, 3. zdenerwowanie, agresja, napady szału u dzieci i dorosłych, 4. niepokój i ciągłe poczucie lęku i 5. emocjonalna niestabilność. W wielu przypadkach stwierdzono neurozy, łącznie z cechami schizoidalnymi i obsesyjno-kompulsywnymi, natręctwa i zachowania stereotypowe a u jednej dwunastolatki ze stwierdzonym zatruciem rtęcią stwierdzono brak kontaktu wzrokowego (18-35).

Tabela 1. Zbiorcze porównanie objawów autystycznych i zatrucia rtęcią (bibliografia do ASD pogrubioną czcionką, bibliografia do zatrucia rtęcią wersalikami)

Zaburzenia psychiczne

Deficyty w kontaktach społecznych, nieśmiałość, wycofanie społeczne (1, 2, 130, 131; 21, 31, 45, 53, 132)

Powtarzalne, natrętne, stereotypowe zachowania, tendencje obsesyjno-kompulsywne (1, 2, 43, 48, 133; 20, 33-35, 132)

Depresja/cechy depresyjne, zmiany nastrojów, obniżony popęd, upośledzenia w rozpoznawaniu twarzy (14, 15, 17, 103, 134, 135; 19, 21, 24, 26, 31)

Niepokój, tendencje schizoidalne, nieracjonalny lęk (2, 15, 16; 21, 27, 29, 31)

Łatwe wpadanie w złość, agresja, napady szału (12, 13, 43; 18, 21, 22, 25)

Brak kontaktu wzrokowego, problemy w skupieniu wzroku (zatrucie rtęcią)/problemy w utrzymaniu uwagi (ASD) (3, 36, 136, 137; 18, 19, 34)

Zaburzenia komunikacji

Utrata mowy, opóźnienie rozwoju mowy, całkowity brak rozwoju mowy (1-3, 138, 139; 11, 23, 24, 27, 30, 37)

Problemy z wymawianiem głosek (3, 21, 25, 27, 39)

Deficyty w rozumieniu mowy (3, 4, 140; 9, 25, 34, 38)

Problemy z przypominaniem sobie słów (zatrucie rtęcią); echolalia, niewłaściwe użycie słów, problemy ze składnią (ASD) (1, 3, 36; 21, 27, 70)

Nieprawidłowości integracji sensorycznej

Podwrażliwość/nadwrażliwość okolicy ust (2, 49; 25, 28, 34, 39)

Nadwrażliwość na dźwięki, utrata słuchu w różnym stopniu (2, 47, 38; 19, 23-25, 39, 40)

Podwrażliwość/nadwrażliwość na dotyk, niechęć do bycia dotykanym (2, 49; 23, 24, 45, 53)

Nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie (2, 50, 51; 18, 23, 31, 34, 45)

Zaburzenia ruchowe

Trzepotanie rękami, tiki, kręcenie się w kółko, bujanie, chodzenie na palcach, przyjmowanie dziwnych układów ciała (2, 3, 43, 44; 11, 19, 27, 30, 31, 34, 39)

Zaburzenia koordynacji oko-ręka, apraksja kończyn, drgawki (zatrucie rtęcią)/ problemy z intencjonalnym poruszaniem się i naśladownictwem (ASD) (2, 3, 36, 181; 25, 29, 32, 38, 70, 87)

Odbiegająca od normy postawa ciała, niezborność ruchów, zaburzenia koordynacji, problemy w siadaniu, leżeniu, pełzaniu i chodzeniu, problemy z jedną stroną ciała (4, 41, 42, 123; 18, 25, 31, 34, 29, 45)

Zaburzenia kognicyjne

Opóźnienie umysłowe, w niektórych wypadkach odwracalne (2, 3, 151, 152; 19, 25, 31, 39, 70)

Słaba koncentracja, deficyty uwagi, opóźnione reagowanie (zatrucie rtęcią)/ częste przerzucanie pola uwagi (ASD) (4, 36, 153; 21, 25, 31, 38, 141)

Niestandardowe wyniki testów na IQ; inteligencja werbalna wyższa od niewerbalnej (3, 4, 36; 31, 38)

Słaba pamięć krótkoterminowa, werbalna i słuchowa (26, 140; 21, 29, 31, 35, 38, 87, 141)

Słabe umiejętności odbioru otoczenie, opóźnienie czasu reakcji (zatrucie rtęcią)/ niższe wyniki w testach na czas (ASD) (4, 140, 181; 21, 29, 142)

Deficyty w rozumieniu abstrakcyjnych idei i symboliki, degeneracja wyższych funkcji umysłowych (zatrucie rtęcią)/ problemy w planowaniu i organizowaniu (ASD); problemy w wykonywaniu prostych poleceń (3, 4, 36, 153; 9, 18, 37, 57, 142)

Nadzwyczajne zachowania

Zachowania autoagresyjne, np. uderzanie głową o ścianę (3, 154; 11, 18, 53)

Cechy ADHD (2, 36, 155, 35, 70)

Podekscytowanie, płacz bez powodu, przesadna mimika (3, 154, 11, 23, 37, 88)

Problemy ze snem (2, 156, 157; 11, 22, 31)

Zaburzenia fizjologiczne

Obniżone lub podwyższone napięcie mięśniowe, zmniejszona siła mięśni szczególnie w górnych partiach ciała, problemy z żuciem i przełykaniem (3, 42, 145, 181; 19, 27, 31, 32, 39)

Wysypki, egzemy skórne, swędzenie (107, 146; 22, 26, 143)

Biegunki, bóle brzucha, zatwardzenia, kolki (107, 147-149; 18, 23, 26, 27, 31, 32)

Anoreksja (zatrucie rtęcią)/częste wymioty ; słaby apetyt (zatrucie rtęcią)/ wybiórcze jedzenie (ASD) (2, 123; 18, 22)

Zwiększona przepuszczalność jelita, (147, 150; 57, 144)

Trzecim kryterium diagnostycznym autyzmu jest upośledzenie komunikacji (1). Uwzględniając dane historyczne, w około połowie klasycznych przypadków autyzmu nie doszło do wykształcenia celowej mowy (2) i powszechne są też problemy z wymawianiem głosek (3). Wyżej funkcjonujące osoby mogą posiadać płynną mowę ale zwykle popełniają też błędy składniowe i gramatyczne (3, 36). W wielu przypadkach ASD, IQ werbalne jest niższe niż niewerbalne (3). Podobnie dorośli i dzieci zatrute rtęcią mają problemy z mową (9, 19, 37). W łagodniejszych przypadkach wyniki testów językowych mogą być niższe niż pozostałych (31, 38). Dzieci irackie, które zostały zatrute rtęcią po urodzeniu, miały problemy z wymową, od spowolnionej mowy do braku umiejętności wysławiania się; podczas gdy niemowlęta irackie, na które rtęć działała przed urodzeniem albo nie wykształciły mowy w ogóle albo miały poważne opóźnienia w dzieciństwie (23, 24, 39). Robotnicy z chorobą Szalonego Kapelusznika mieli problemy z wymową i przypominaniem sobie słów (21).

Prawie wszystkie przypadki ASD i zatrucia rtęcią dotyczą problemów z poruszaniem się (2, 30, 40). Niezgrabność albo brak koordynacji dotyczą wielu wyżej funkcjonujących autystów (41). Niemowlęta i dzieci u których później zdiagnozowano autyzm, mogły mieć problemy z prawidłowym raczkowaniem, mogły też łatwiej upadać przy nauce siadania lub stania, a problemy z poruszaniem zwykle dotyczą prawej strony ciała (42). Problemy z intencjonalnym poruszaniem się i naśladownictwem są powszechne w ASD, jak również różnorodne stereotypowe zachowania takie jak chodzenie na palcach, kołysanie się, przyjmowanie dziwnych postaw, kręcenie się w kółko, trzepotanie rękami (2, 3, 43, 44). Warto zauważyć to dlatego, że takie cechy wymieniane są też w literaturze dotyczącej zatrucia rtęcią: 1. dzieci w Iraku i Japonii, które nie umiały same stać, siedzieć czy pełzać (34. 39); 2. pacjenci z chorobą Minamata, którzy mieli problemy z poruszaniem się zlokalizowane po jednej stronie ciała i przypadek dziewczynki zatrutej oparami rtęci, która upadała na prawą stronę ciała (18, 34); 3. trzepotanie rękami u dziecka zatrutego zanieczyszczoną wieprzowiną (37) i u mężczyzny, któremu zrobiono zastrzyk z tiomersalu (27); 4. ruchy pląsawicowe przy zatruciu rtęcią (19); 5. chodzenie na palcach u dziecka z chorobą Minamata (34); 6. słaba koordynacja i niezgrabność u ofiar akrodynii (45); 7. bujanie się u dzieci z akrodynią (11) i 8. dziwne postawy ciała zaobserwowane u osób zatrutych oparami rtęci i cierpiących na akrodynię (11, 31). Obecne przy obu chorobach trzepotanie rękami jest interesujące, gdyż objaw ten jest rekomendowany jako diagnostyczny wskaźnik autyzmu (46).

W zasadzie wszystkie osoby z ASD mają problemy z integracją sensoryczną (2). Zaburzenia słuchu dotyczą mniejszej ilości osób i jest to utrata słuchu w różnym stopniu (2, 47). Nadwrażliwość lub podwrażliwość na dźwięki jest niemal uniwersalna (2, 48) a często też obecne są zaburzenia w pojmowaniu mowy (3). Nadwrażliwość albo podwrażliwość na ból jest też powszechna, jak również generalna awersja na dotyk, mogą również występować nadwrażliwość lub podwrażliwość okolicy ust, co jest diagnozowane nawet u dzieci do roku życia (2, 49). Może też zaistnieć wiele zaburzeń wzroku, w tym nadwrażliwość na światło (2, 50, 51, 52). Tak jak przy autyzmie, problemy z integracją sensoryczną są opisywane niemal we wszystkich przypadkach zatrucia rtęcią (40). Może ono prowadzić do utraty słuchu (40); rozumienie mowy jest często upośledzone (9, 34). Dzieci irackie, które w łonie matki były narażone na ekspozycję na rtęć, prezentowały przesadzone reakcje na hałas (23), podczas gdy w przypadku akrodynii pacjenci skarżyli się na nadwrażliwość słuchową (45). Nadwrażliwość lub podwrażliwość okolicy ust to bardzo powszechne zaburzenie (25, 28). Osoby cierpiące na akrodynię i dzieci irackie, które w łonie matki były narażone na ekspozycję na rtęć skarżyły się na duży ból przy urazie oraz miały awersję na dotyk (23, 24, 45, 53). Stwierdzono również wiele problemów ze wzrokiem, w tym fotofobię (18, 23, 24).

Porównanie odmienności biologicznych

Odmienności biologiczne stwierdzane zwykle w autyzmie obrazuje tabela nr 2, która zawieraj również opis korespondujących patologii przy zatruciu rtęcią. Niektóre wyjątkowe podobieństwa są szerzej opisane.

Autyzm to zaburzenie rozwoju, które jest określane jako „zaburzenie organizacji neurologicznej, czyli rozwoju połączeń dendrytowych, synaptogenezy i kompleksowych połączeń różnych części mózgu” (54). W badaniach stwierdzono obniżoną ekspresję komórek łączących ze sobą neurony (NCAMs), które są kluczowe dla rozwoju mózgu i właściwej struktury synaptycznej (55). Rtęć organiczna, która z łatwością przekracza barierę krew-mózg, obiera zwykle za swój cel komórki układu nerwowego (56); w pierwszej kolejności osadza się w mózgu w porównaniu do innych organów (40). Co więcej, chociaż komórki potrafią w dużej mierze odpowiadać na uszkodzenie przez rtęć regulując poziom glutationu (GSH), metalotioneiny, hemoksygenazy i innych protein chroniących przed stresem, neurony to komórki „wyraźnie uboższe w te reakcje” i dlatego nie potrafią bronić się przed rtęcią i są bardziej podatne na uszkodzenia spowodowane przez rtęć (56). W rozwijającym się mózgu, rtęć wpływa na strukturę neuronalną, upośledza podział komórek, zaburza działanie mikrotubuli i redukuje ilość NCAMs (28, 57-59).

Podczas gdy w wielu obszarach mózgu autystów stwierdza się uszkodzenia, pewne funkcje zostają nieuszkodzone (36). Przy uszkodzeniach spowodowanych zatruciem rtęcią występuje podobna selektywność (40). Liczne badania łączą autyzm z odmiennościami w zakresie ciała migdałowatego, hipokampu, zwojów nerwowych, komórek Purkinje i komórek ziarnistych w móżdżku, zwojach nerwowych, pniu mózgu (36, 60-69). Każdy z tych obszarów może zostać uszkodzony przez rtęć (10, 34, 40, 70-73). Migracja rtęci, w tym etylowej, do ciała migdałowatego zasługuje na szczególne podkreślenie, gdyż ten obszar mózgu zawiera neurony odpowiedzialne za kontakt wzrokowy (74) i jest szczególnie istotny dla autyzmu i dla rozwoju społecznego (65, 66, 75).

Tabela nr 2. Zbiorcze porównanie odmienności biologicznych w autyzmie i zatruciu rtęcią

Zatrucie rtęcią Autyzm

BiochemiaWiąże grupy SH; blokuje transport siarczanów w układzie pokarmowym, nerkach (40, 93) Niski poziom siarczanów (91, 92)
Redukuje dostępność glutationu; hamuje enzymy metabolizmu glutationy; glutation niezbędny jest w detoksykacji metali ciężkich; obniża poziom peroksydazy i reduktazy glutationu (97, 100, 161,162) Niski poziom glutationu, obniżone zdolności wątroby do detoksykacji, niewłaściwa aktywność peroksydazy glutationu w czerwonych krwinkach (91, 94,95)
Zaburza metabolizm puryny i pirymidyny (10, 97, 158,159) Zaburzenia metabolizmu puryny i pirymidyny prowadzą do objawów autystycznych (2, 101, 102)
Zaburza aktywność mitochondrialną, szczególnie w mózgu ( 160, 163, 164) Zaburza aktywność mitochondrialną, szczególnie w mózgu (76, 172)
Układ immunologicznyWrażliwe jednostki są podatna na alergie, astmę, objawy autoimmunologiczne, w szczególności podobne do reumatyzmu (8, 11, 18, 24, 28, 31, 111, 113) Większe prawdopodobieństwo występowania alergii, astmy, choroby autoimmunologiczne w rodzinie, obniżone IgA (103, 106-109, 115)
Może wystąpić reakcja autoimmunologiczna na komórki centralnego układu nerwowego, w szczególności białka anty-MBP (18, 111, 165) Stała immunologiczna reakcja w układzie nerwowym, obecne antyciała przeciwko mielinie (anty-MBP) (104, 105, 109, 110)
Powoduje nadprodukcję Th2, zabija/hamuje rozwój limfocytów, komórek-T i monocytów, zmniejszona aktywność NK T-komórek, obniżona lub zwiększona IFNg i IL-2 (100, 112, 117-120, 166) Nieprawidłowa produkcja Th2, obniżone odpowiedzi komórek-T, zmniejszona aktywność NK komórek-T, zwiększona IFNg i IL-2 (103, 108, 114-116, 173, 174)
Struktura centralnego układu nerwowegoSelektywnie atakuje obszary mózgu niezdolnego do detoksykacji albo zredukowania stresu oksydacyjnego (40, 56, 161) Specyficzne obszary patologii mózgu, pozostaje wiele funkcji (36)
Osadza się w ciele migdałowatym, hipokampie, zwojach mózgowych, tkance móżdżka; niszczy komórki Purkinje i ziarniste w móżdżku, czasem atakuje pień mózgu (10, 34, 40, 70-73) Patologie w ciele migdałowatym, hipokampie, zwojach mózgowych, tkance móżdżka; niszczy komórki Purkinje i ziarniste w móżdżku, czasem atakuje pień mózgu (36, 60-69)
Powoduje niewłaściwą cytostrukturę neuronalną, zaburza migrację neuronalną, mikrotubule i podział komórek, redukuje NCAMs (10, 28, 57-59, 161) Dezorganizacja neuronalna, zwiększona replikacja komórek mózgowych, zwiększona ilość gleju, redukcja NCAMs (4, 54, 55)
Postępująca mikrocefalia (24) Postępująca mikrocefalia i makrocefalia (175)
NeurochemiaZapobiega wydzielaniu się serotoniny i zaburza transport serotoniny, powoduje zaburzenia w zakresie wapnia (78, 79, 163, 167, 168) Zmniejszona synteza serotoniny u dzieci, niewłaściwy metabolizm wapnia (76, 77, 103, 179)
Zmienia system dopaminowy (8, 80) Albo wysokie albo niskie poziomy dopaminy (2, 177, 178)
Zwiększa poziom epinefryny i norepinefryny, blokując enzymy rozkładające epinefrynę (81, 160) Podwyższona epinefryna i norepinefryna (2)
Podwyższa poziom glutaminianu (21, 171) Podwyższony glutaminian i kwas aspartamowy (82, 176)
Prowadzi do obniżenia poziomu acetylocholiny (57, 170) Obniżenie poziomu acetylocholiny (83)
Powoduje demielinizację (22, 169) Demielinizacja w mózgu (105)
NeurofizjologiaPowoduje niewłaściwy zapis EEG, objawy epileptyczne, np. subtelne, o niskiej częstotliwości drgawki (27, 31, 34, 86-89) Powoduje niewłaściwy zapis EEG, objawy epileptyczne, np. subtelne, o niskiej częstotliwości drgawki (2, 4, 84, 85)
Powoduje niewłaściwe odpowiedzi układu równowagi, brak poczucia przestrzeni (9, 19, 34, 70) Powoduje niewłaściwe odpowiedzi układu równowagi, brak poczucia przestrzeni (27, 180)
Zaburzenia układu krążenia: słabe krążenie, podwyższone tętno, nadmierna potliwość (11, 18, 31, 45) Zaburzenia układu krążenia: słabe krążenie, podwyższone tętno, nadmierna potliwość (17,180)

W mózgach autystów stwierdzono zaburzenia neurotransmiterów, które są dokładnie identyczne jak te, które wynikają z zatrucia rtęcią; wysoka/niska serotonina i dopamina; zwiększona epinefryna i norepinefryna w osoczu i mózgu; zwiększony glutaminian i niski poziom acetylocholiny w hipokampie (2, 21, 76-83).

Gilbert i Coleman (2) szacują, że 35-45% autystyków dotyka epilepsja, Najnowsze badania dowodzą aktywności epileptycznej u 82% z 50 dzieci z autyzmem regresowym; w innych badaniach połowa dzieci z autyzmem miała nieprawidłowy zapis EEG podczas snu (84). Odmienności w zapisie EEG u autystów są niespecyficzne (85). Takie właśnie odmienności zostały ujawnione u wielu osób zatrutych rtęcią (18, 27, 34, 86-88). Wczesna ekspozycja na rtęć metylowaną zwiększa tendencję do epilepsji przy zredukowanej częstotliwości napadów (89), co odpowiada charakterowi napadów u dzieci autystycznych (84, 85). Fakt, że rtęć zwiększa poziom glutaminianu, również ma wpływ na tendencję do epilepsji (90).

Niektóre dzieci autystyczne mają niską zdolność oksydazowania cząsteczek siarki i niskie poziomy siarczanów (91, 92). Te odkrycia mogą być powiązane z zatruciem rtęcią gdyż: 1. rtęć preferencyjnie wiąże się z cząsteczkami siarki (SH) takimi, jak cysteina i GSH w ten sposób upośledzając wiele funkcji komórkowych (40) i 2. rtęć może nieodwracalnie blokować transporter NaSi i kotransporter NaSi-1, obecne w nerkach i układzie pokarmowych, w ten sposób zaburzając absorpcję siarki (93). Poza niskim poziomem siarczanów, wiele autystyków ma niskie poziomy GSH i nieprawidłowości w aktywności peroksydazy GSH w krwinkach czerwonych, jak również obniżoną funkcję detoksykującą wątroby (91, 94, 95). GSH uczestniczy w oczyszczaniu organizmu z metali ciężkich (96), GSH w wątrobie to podstawowa substancja oczyszczająca organizm z rtęci organicznej (40) a GSH w układzie nerwowym chroni układ ten przed rtęcią (56). Poprzez wiązanie się z GSH, zapobieganie absorpcji siarki albo hamowanie enzymów metabolizmu GSH (97) rtęć może czynić GSH mniej dostępnym dla organizmu. Niskie GSH może też pochodzić z przewlekłej infekcji (98, 99), o którą może być łatwiej przy upośledzeniu przez rtęć układu immunologicznego organizmu (100). Co więcej, rtęć zakłóca metabolizm puryny i pirymidyny (97, 10). Zmieniony metabolizm puryny i pirymidyny może powodować objawy autystyczne i klasyczny autyzm (2, 101, 102), co sugeruje kolejny mechanizm, w jaki rtęć może przyczynić się do powstania autyzmu.

Autystycy częściej mają alergie, astmę, obniżone IgA, zwiększoną ekspresję antygenu HLA-DR i brak receptorów interleukin-2, jak również historię chorób autoimmunologicznych w rodzinie. Występują podwyższone poziomy IgA i ANA w osoczu, antyciała IgM i IgG w mózgu i antyciała przeciwko MBP (mielinie) (103-110). Podobnie, opisano w literaturze atypowe odpowiedzi na rtęć pod postacią alergii czy reakcji autoimmunologicznych (8) a genetyczne predyspozycje do takich reakcji mogą tłumaczyć, dlaczego wrażliwość na rtęć tak różni się u różnych osób (88, 111). Dzieci z akrodynią częściej miały astmę i inne alergie (11) a antyciała IgG, ANA i MPB w mózgu ujawniono w mózgach osób zatrutych rtęcią (18, 111, 112). Myszy, generalnie odporne na choroby autoimmunologiczne, okazały się „w wysokim stopniu podatne na patologie układu immunologicznego spowodowane rtęcią” nawet przy najniższych dawkach (113). Co więcej, u wielu autystyków obniżona jest funkcja komórek NK, jak również aktywność Th2, jak również zwiększony poziom neopteryny w moczu, co wskazuje na ciągłą aktywację układu odpornościowego (103, 114-116). W zależności od predyspozycji genetycznej rtęć może spowodować aktywację układu odpornościowego, w tym aktywność Th2 i zmniejszoną aktywność NK (117-120).

Charakterystyka populacji

U większości dzieci, objawy autyzmu pojawiają się powoli, chociaż są też przypadki gwałtownego ich wystąpienia (3). Najwcześniejsze nieprawidłowości wykryto u 4-misięcznych dzieci i były to delikatne zaburzenia ruchowe, takie objawy zauważono też u dzieci 9-meisięcznych (49). Zaburzenia z mową i słuchem stały się widoczne dla rodziców i lekarzy w wieku 12-18 miesięcy (2). Szczepionki były podawane dzieciom w stałych odstępach czasu od niemowlęctwa aż do 18 miesięcy. Podczas gdy objawy zatrucia rtęcią mogą wystąpić nagle u wyjątkowo podatnych osób (11), zwykle jest „cichy okres”, podczas którego pojawiają się subtelne zmiany neurologiczne (121), po których następuje stopniowa intensyfikacja objawów. Pierwsze objawy są zwykle związane z odbiorem zmysłowym i poruszaniem, następnie deficyty mowy i słuchu i w końcu pełen obraz objawów zatrucia rtęcią (40). Dlatego zarówno zbieżność czasowa jak i sposób występowania objawów przy ASD spójne są z ich etiologią poszczepienną. Ta spójność wynika z relacji rodziców odnośnie dużych ilości rtęci w moczu i włosach młodszych dzieci z autyzmem, jak i z faktu poprawy po podjęciu chelatacji (122).

Wzrost ilości przypadków ASD jest zbieżne ze wzrostem ilości szczepień. Autyzm został po raz pierwszy opisany w 1943 roku wśród dzieci urodzonych w latach trzydziestych (123). Tiomersal został wprowadzony do szczepionek w latach trzydziestych (7). Do roku 1970 w badaniach szacowano ilość przypadków autyzmu jako 1 na 2000, a od 1970 do 1990 było to 1 na 1000 (124). Był to okres zwiększonej ilości szczepień na błonicę, tężec i krztusiec wśród dzieci w krajach rozwiniętych. We wczesnych latach 90. ilość przypadków autyzmu była już jak 1 do 500 (125) a w 2000 agencja rządowa CDC ogłosiła, że 1 na 150 dzieci jest dotknięte autyzmem (126). W późnych latach 80. i wczesnych 90. wprowadzono dwie nowe szczepionki z tiomersalem – HIB i na żółtaczkę typu B – zostały dodane do harmonogramu szczepień zalecanych (7).

Niemal wszystkie dzieci w Stanach Zjednoczonych są zaszczepione, jednak u nielicznych dochodzi do rozwoju autyzmu. Taka sama tendencja dotyczy działania rtęci na jednostkę, u kilku osób narażonych na ekspozycję na tym samym poziomie, zatrucie może wystąpić u jednej, podczas gdy u innych nie będzie objawów (9, 11, 28). Przykładem jest akrodynia, która pojawiła się we wczesnych latach XX wieku i spowodowana została rtęcią w proszkach do czyszczenia zębów. Cierpiało na nią 1 na 500-1000 dzieci, którym podano tę samą niską dawkę (28). Badania na myszach i ludziach pokazują, że podatność na rtęć jest o podłożu genetycznym, co w niektórych przypadkach wynika z podatności na choroby autoimmunologiczne (113, 34, 40). Czynnik genetyczny jest istotny również w ASD, co przejawia się w wysokim prawdopodobieństwie autyzmu u bliźniąt jednojajecznych i wyższym prawdopodobieństwie jego wystąpienia u rodzeństwa (4); autyzm jest również silniej obecny w rodzinach z chorobami autoimmunologicznymi (106).

Dodatkowo, autyzm częściej występuje u chłopców, niż u dziewcząt w stosunku 4:1 (2). Badania nad rtęcią u myszy i ludzi bardzo często dowodzą większej podatności u mężczyzn niż u kobiet, za wyjątkiem uszkodzenia nerek (57). Wysokie dawki mają wpływ na osoby obojga płci, przy niskich dawkach zatruci są tylko mężczyźni (38, 40, 127).

Dyskusja

Wykazaliśmy, że każda podstawowa cecha charakterystyczna dla autyzmu występuje w przynajmniej kilkunastu przypadkach zatrucia rtęcią. Ostatnio FDA i AAP wykryły, że ilość rtęci podawana dzieciom w szczepionkach przekroczyła poziom bezpieczny. Zbieżność czasowa podawania dzieciom rtęci współgra z pojawieniem się objawów autyzmu. Doniesienia rodziców o rtęci we włosie i moczu dzieci autystycznych wskazują na ekspozycję na rtęć. Dlatego należy stwierdzić, że standardowe kryteria diagnostyczne zatrucia rtęcią – widoczne objawy związane z ekspozycją i poziom rtęci w próbkach biologicznych (11, 31) – zostają wypełnione w przypadku autyzmu. W związku z tym rtęć może stanowić ważny czynnik etiologiczny przynajmniej w niektórych przypadkach autyzmu regresowego. Co więcej, każdy znany przypadek zatrucia rtęcią w przeszłości określano jako swoistą jednostkę chorobową – chorobę Minamata, akrodynię, chorobę Szalonego Kapelusznika – nie zaś jako autyzm, co sugeruje że zatrucie rtęcią które może mieć związek z autyzmem, nie zostało jeszcze właściwie scharakteryzowane; a jako iż większość niemowląt otrzymuje rtęć w szczepionkach i efekty tej rtęci na dzieci nigdy nie zostało poddane badaniom (129), tiomersal w szczepionkach powinien być rozważany jako możliwa przyczyna autyzmu. Możliwe jest też, że rtęć ze szczepionek stanowi dodatkowe obciążenie dla dziecka, oprócz rtęci pochodzącej z plomb amalgamatowych matki, konsumpcji ryb czy źródeł środowiskowych.

Wnioski

Historia akrodynii ilustruje fakt, że ciężkie zaburzenie dotykające małej ale znaczącej ilości dzieci, może powstać z powodu ekspozycji na niskie dawki rtęci. Niniejsza praca dowodzi prawdopodobieństwa, że rtęć może być etiologicznie znacząca w kontekście ASD, przy czym chodzi o rtęć pochodzącą ze szczepionek a nie ze środków do czyszczenia zębów. Z uwagi na wyjątkowe podobieństwa pomiędzy autyzmem a zatruciem rtęcią, istnieje bardzo duże prawdopodobieństwo występowania związku przyczynowego. W związku z zaistnieniem tej możliwości, tiomersal powinien zostać wycofany ze wszystkich szczepionek a mechanizmy działania rtęci na dzieci powinny zostać szczegółowo przeanalizowane. Przy dużej ilości dzieci aktualnie diagnozowanych z ASD, analiza terapii dla osób zatrutych rtęcią takich jak chelatacja, może być korzystna dla tej dużej i ciągle rosnącej populacji dzieci.

Bibliografia

  1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edn. Washington DC.: American Psychiatric Association, 1994.
  2. Gillberg C., Coleman M. The Biology of the Autistic Syndromes, 2nd edn. London: Mac Keith Press, 1992.
  3. Filipek P., Accardo P., Baranek G. et al. The screening and diagnosis of autistic spectrum disorders. J Autism Dev Disord 1999; 29(6): 439-484.
  4. Bailey A., Phillips W., Rutter M. Autism: towards an integration of clinical, genetic, neuro-psychological, and neurobiological perspectives. J Child Psychol Psychiatry 1996; 37(1): 89-126.
  5. Suzuki T., Takemoto T. I., Kashiwazaki H., Miyama T. Metabolic fate of ethylmercury salts in man and animal. In: Miller M. W., Clarkson T. W., (eds) Mercury, Mercurials, and Mercaptans. Springfield: Charles C. Thomas, 1973: 209-233.
  6. Halsey N. A. Perspective on the use of thimerosal-containing vaccines. Presentation at the National Vaccine Advisory Committee Workshop on Thimerosal and Vaccines, August 11-12, 1999. Institute of Vaccine Safety website; www.vaccinesafety.edu.
  7. Egan, W. M. Thimerosal in Vaccines. Presentation to the FDA, September 14, 1999.
  8. 8. Gosselin R. E., Smith R. P., Hodge H. C. Mercury. Clinical Toxicology of Commercial Products, Section III, Therapeutic Index, 5th edn. Baltimore: Williams & Wilkins, 1984: 262-271.
  9. 9. Dales L. D. The neurotoxicity of alkyl mercury compounds. AmJ Med 1972; 53: 219-232.
  10. 10. Koos B. J., Longo L. D., Mercury toxicity in the pregnant woman, fetus, and newborn infant. Am J Obstet Gynecol 1976; 126(3): 390-406.
  11. Warkany J., Hubbard D. H. Acrodynia and mercury. JPediatrics 1953; 42: 365-386.
  12. McDougle C. J., Brodkin E. S., Yeung P. P., Naylor S. T., Cohen D. J., Price L. H. Risperidone in adults with autism or pervasive developmental disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol 1995; 5(4): 273-282.
  13. Jaselskis C., Cook E., Fletcher K., Bennett L. Clonidine treatment of hyperactive and impulsive children with autistic disorder. J Clin Pharmacol 1992.
  14. Piven J., Palmer P. Psychiatric disorder and the broad autism phenotype: evidence from a family study of multiple-incidence autism families. Am J Psychiatry1999; 156(4): 557-563.
  15. Clarke D., Baxter M., Perry D., Prasher V. The diagnosis of affective and psychotic disorders in adults with autism: seven case reports. Autism 1999; 3(2): 149-164.
  16. Muris P., Steerneman P., Merckelbach H., Holdrinet I., Meesters C. Comorbid anxiety symptoms in children with pervasive developmental disorders. J Anxiety Disord 1998; 12(4): 387-393.
  17. Wing L., Attwood A. Syndromes of autism and atypical development. In: Handbook of Autism and Pervasive Developmental Disorders, New York: John Wiley & Sons, 1987: 3-19.
  18. 18. Fagala G. E., Wigg C. L. Psychiatric manifestions of mercury poisoning. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry1992; 31(2): 306-311.
  19. Kark R. A., Poskanzer D. C., Bullock J. D., Boylen G. Mercury poisoning and its treatment with N-acetyl-D., L-penicillamine. N Engl J Med 1971; 285: 10-16.
  20. White R. F., Feldman R. G., Moss M. B., Proctor S. P. Magnetic resonance imaging (MRI), neurobehavioral testing, and toxic encephalopathy: two cases. Environ Res 1993; 61: 117-123.
  21. O’Carroll R. E., Masterton G., Dougnall N., Ebmeier K. P. The neuropsychiatric sequelae of mercury poisoning: the Mad Hatters disease revisited. Br J Psychiatry 1995; 167(1): 95-98.
  22. Florentine M. J., Sanfilippo II D. J. Grand rounds: elemental mercury poisoning. Clin Pharm 1991; 10: 213-221.
  23. Amin-Zaki, L., Elhassani S., Majeed M. A., Clarkson T. W., Doherty R. A., Greenwood M., Intra-uterine methylmercury poisoning in Iraq. Pediatrics 1974; 54(5): 587-595.
  24. Amin-Zaki L., Majeed M. A., Elhassani S. B., Clarkson T. W., Greenwood M. R., Doherty R. A., Prenatal methylmercury poisoning. Am J Disabled Child 1979; 133: 172-177.
  25. Joselow M. M., Louria D. B., Browder A. A., Mercurialism: environmental and occupational aspects. Ann Intern Med 1972; 76: 119-130.
  26. 26. Smith D. Mental Effects of Mercury Poisoning. Presentation before the Section on Family Practice, Southern Medical Association, 71st Annual Scientific Assembly, November 6-9, 1977.
  27. Lowell J. A., Burgess S., Shenoy S., Curci J. A., Peters M., Howard T. K. Mercury poisoning associated with high-dose hepatitis-B immune globulin administration after liver transplantation for chronic hepatitis B. Liver Transpl Surg 1996; 2(6): 475-478.
  28. Clarkson, T. The toxicology of mercury. Crit Rev Clin Lab Sci 1997; 34(3): 369-403.
  29. Camerino D., Cassito M. G., Desideri E., Angotzi G. Behavior of some psychological parameters of a population of a Hg extraction plant. Clin Toxicol 1981; 18(11): 1299-1309.
  30. Snyder R. D. The involuntary movements of chronic mercury poisoning. Arch Neurol 1972; 26: 379-381.
  31. Vroom F. Q., Greer M. Mercury vapour intoxication. Brain 1972; 95: 305-318.
  32. Adams C. R., Ziegler D. K., Lin J. T. Mercury intoxication simulating amyotrophic lateral sclerosis. JAMA 1983; 250: 642-643.
  33. 33. Cuomo V., Ambrosi L., Annau Z., Cagiano R., Brunello N., Racagni G. Behavioural and neurochemical changes in offspring of rats exposed to methylmercury during gestation. Neuobehav Toxicol Teratol 1984; 6(3): 249-254.
  34. Tsubaki T., Irukayama K., eds. Minamata Disease. Amsterdam: Elsevier Scientific Publishing 1977
  35. Elsner J. Testing strategies in behavioral teratology. III. Microanalysis of behavior. Neurobehav Toxicol Teratol 1986; 8: 573-584.
  36. 36. Dawson G. Brief report: neuropsychology of autism: a report on the state of the science. J Autism Dev Disord 1996; 26(2): 179-184.
  37. Pierce P. E., Thompson J. F., MPH, Likosky W. H. MD, Nickey L. N. MD, Barhtel W. F., Hinman A. R. MD, MPH. Alkyl mercury poisoning in humans. JAMA 1972; 220(11): 1439-1442.
  38. Grandjean P., Weihe P., White R. F., Debes F. Cognitive performance of children prenatally exposed to “safe” levels of methylmercury. Environ Res 1998; 77(2): 165-172.
  39. Amin-Zaki L., Majeed M. A., Clarkson T. W., Greenwood M. R. Methylmercury poisoning in Iraqi children: clinical observations over two years. BMJ1978; March 1: 613-616.
  40. Clarkson T. W. Mercury: major issues in environmental health. Environ Health Perspect 1992; 100: 31-38.
  41. 41. Kugler B. The differentiation between autism and Asperger
    syndrome. Autism 1998; 2(1): 11-32.
  42. 42. Teitelbaum P., Teitelbaum O., Nye J., Fryman J., Maurer R. G. Movement analysis in infancy may be useful for early diagnosis of autism. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 13982-13987.
  43. Tsai L. Y. Brief report: comorbid psychiatric disorders of autistic disorder. J Autism Dev Disord 1996; 26(2): 159-164.
  44. Cesaroni L., Garber M. Exploring the experience of autism through firsthand accounts. J Autism Dev Disord 1991; 21 (3): 303-313.
  45. Farnsworth D. Pink Disease Survey Results. Pink Disease Support Group Site, 1997; www.users.bigpond.com/difarnsworth.
  46. Brasic J. R. Movements in autistic disorder. Med Hypotheses 1999; 53: 48-49.
  47. 47. Rosenhall U., Nordin V., Sandstrom M., Ahlsen G., Gillberg C. Autism and hearing loss. J Autism Dev Disord 1999; 29(5): 349-358.
  48. Roux S., Adrien J-L., Bruneau N., Malvy J., Barthelemy C. Behavior profiles within a population of 145 children with autism using the Behaviour Summarized Evaluation scale: influence of developmental age. Autism 1998; 2(4): 345-366.
  49. Baranek G. Autism during infancy: a retrospective video analysis of sensory-motor and social behaviors and 9-12 months of age. J Autism Dev Disord 1999; 29(3): 213-224.
  50. ONeill M., Jones R. S. P. Sensory-perceptual abnormalities in autism: a case for more research? J Autism Dev Disord 1997; 27(3): 283-293.
  51. 51. Sperry V. W. Family and personal section: from the inside out – a view of the world as seen by one with Asperger syndrome. Autism 1998; 2(1): 81-86.
  52. 52. Cass H. Visual impairment and autism: current questions and future research. Autism 1998; 2(2): 117-138.
  53. Manser N. Neville’s (a Pinkie) Recollection of Pink Disease. Pink Disease Support Group; www.users.bigpond.com/difarnsworth.
  54. Minshew N. J. Brief report: brain mechanisms in autism: functional and structural abnormalities. J Autism Dev Disord 1996; 26(2): 205-209.
  55. Plioplys A. V., Hemmens S. E., Regan C. M. Expression of a neural cell adhesion molecule serum fragment is depressed in autism. JNeuropsychiatry Clin Neurosci 1990; 2(4): 413-417
  56. Sarafian T. A., Bredesen D. E., Verity M. A. Cellular resistance to methylmercury. Neurotoxicology 1996 Spring Abstract; 17(1): 27-36.
  57. 57. Hassett-Sipple B., Swartout J., Schoeny R. Vol. V. Health effects of mercury and mercury compounds. Mercury Study Report to Congress. Environmental Protection Agency (EPA), December 1997.
  58. 58. Pendergrass J. C., Haley B. E., Vimy M. J., Winfield S. A., Lorscheider F. L. Mercury vapor inhalation inhibits binding of GTP to tubulin in rat brain: similarity to a molecular lesion in Alzheimer diseased brain. Neurotoxicology 1997; 18(2): 315-324.
  59. Dey P. M., Gochfeld M., Reuhl K. R. Developmental methymercury administration alters cerebellar PSA-NCAM expression and Golgi sialyltransferase activity. Brain Res 1999; 845(2): 139-151.
  60. Courchesne E. et al. More evidence links autism, cerebellar defects. reviewed in Autism Research Review International 1994; 8(2): 1, 7.
  61. Ritvo E. R., Freeman B. J., Scheibel A. B. et al. Lower Purkinje cell counts in the cerebella of four autistic subjects: intitial findings of the UCLA-NSAC Autopsy Research Report. Am J Psychiatry 1986; 143: 862-866.
  62. Hoon A. H., Riess A. L. The mesial-temporal lobe and autism: case report and review. Dev Med Child Neurol 1992; 34: 252-265.
  63. Piven J., Berthier M., Starkstein S., Nehme E., Pearlson G., Folstein S. Magnetic resonance imaging evidence for a defect of cerebral cortical development in autism. Am J Psychiatry 1990; 147(6): 734-739.
  64. Abell F., Krams M., Ashburner J. et al. The neuroanatomy of autism: a voxel-based whole brain analysis of structural scans. Neuroreport 1999; 10(8): 1647-1651.
  65. Aylward E. H., Minshew N. J., Goldstein G. et al. MRI volumes of amygdala and hippocampus in non-mentally retarded autistic adolescents and adults. Neurology 1999; 53(9): 2145-2150.
  66. Otsuka H. Brain metabolites in the hippocampus-amygdala region and cerebellum in autism: an 1H-MR spectroscopy study. Neuroradiology 1999; July.
  67. Sears L. L. An MRI study of the basal ganglia in autism. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1999; May.
  68. Hashimoto T., Tayama M., Murakawa K. et al. Development of the brainstem and cerebellum in autistic patients. J Autism Dev Disord 1995; 25(1): 1-18.
  69. McClelland R. J., Eyre D., Watson D., Calvert J. A neuro-physiological study of autistic children. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1985; 61: 16.
  70. Davis L. E., Kornfeld M., Mooney H. S. et al. Methylmercury poisoning: long term clinical, radiological, toxicological, and pathological studies of an affected family. Ann Neurol 1994;
  71. 35(6): 680-688.
  72. 71. Larkfors L., Oskarsson A., Sundberg J., Ebendal T. Methyl-mercury induced alterations in the nerve growth factor level in the developing brain. Brain Res Dev Brain Res 1991; 62(2): 287-291.
  73. Lorscheider F. L., Vimy M. J., Summers A. O. Mercury exposure from “silver” tooth fillings: emerging evidence questions a traditional dental paradigm. FASEB J1995; 9: 504-508.
  74. Magos L., Brown A. W., Sparrow S., Bailey E., Snowden R. T., Skipp W. R. The comparative toxicology of ethyl-and methylmercury. Arch Toxicol 1985; 57(4): 260-267.
  75. Rolls E. T. Memory systems in the brain. Ann Rev Psychol 2000; 51 : 599-630.
  76. 75. Bachevalier J. Medial temporal lobe structures: a review of clinical and experimental findings. Neuropsychologia 1994; 32: 627-648.
  77. Chugani D. C., Muzik O., Behen M. et al. Developmental changes in brain serotonin synthesis capacity in autistic and nonautistic children. Ann Neurol 1999; 45.
  78. Cook E. H. Autism: review of neurochemical investigation. Synapse 1990; 6: 292-308.
  79. OKusky J. R., Boyes B. E., McGeer E. G. Methylmercury-induced movement and postural disorders in developing rat: regional analysis of brain catecholamines and indoleamines. Brain Res 1988; 439(1-2): 138-146.
  80. Nishio H., Nezasa K., Hirano J., Nakata Y. Effects of thimerosal, an organic sulfhydryl modifying agent, on serotonin transport activity into rabbit blood platelets. Neurochem Int 1996; 29(4): 391-396.
  81. McKay S. J., Reynolds J. N., Racz W. J. Effects of mercury compounds on the spontaneous and potassium-evoked release of [3H]dopamine from mouse striatal slices. Can J Physiol Pharmacol 1986; 64(12): 1507-1514.
  82. Hrdina P. D., Peters D. A., Singhal R. L. Effects of chronic exposure to cadmium, lead and mercury of brain biogenic amines in the rat. Research Communications in Chemistry, Pathology and Pharmacology1976; 15(3): 483-493.
  83. Moreno H., Borjas L., Arrieta A. et al. Clinical heterogeneity of the autistic syndrome: a study of 60 families (Spanish). Invest Clin 1992; 33(1): 13-31.
  84. Perry E., Lee M., Court J., Perry R. Cholinergic Activities in Autism: Nicotinic and Muscarinic Receptor Abnormalities in the Cerebral Cortex. Presentation to Cure Autism Now, 2000.
  85. Lewine magnetoenchalography in children with an autistic epileptiform regression. J Pediatrics 1999; 405-418.
  86. Nass R., Gross A., Devinsky O. Autism and autistic epileptiform regression with occipital spikes. Dev Med Child Neurol 1998;
  87. 40(7): 453-8.
  88. 86. Brenner R. P., Snyder R. D. Late EEG finding and clinical status after organic mercury poisoning. Arch Neurol 1980; 37(5): 282-284.
  89. 87. Piikivi L., Tolonen U. EEG findings in chlor-alkali workers subject to low long term exposure to mercury vapor. Br J Ind Med 1989; 46(6): 370-375.
  90. 88. Rohyans J., Walson P. D., Wood G. A., MacDonald W. A. Mercury toxicity following merthiolate ear irrigations. J Pediatr 1984: 311-313.
  91. 89. Szasz A., Barna B., Szupera Z. et al. Chronic low-dose maternal exposure to methylmercury enhances
    epileptogenicity in developing rats. Int J Devl Neurosci 1999; 17(7): 733-742.
  92. Scheyer R. D. Involvement of glutamate in human epileptic activities. Prog Brain Res 1998; 116: 359-369.
  93. OReilly B. A., Waring R. Enzyme and sulfur oxidation deficiencies in autistic children with known food/chemical intolerances. Journal of Orthomolecular Medicine 1993; 4: 198-200.
  94. 92. Alberti A., Pirrone P., Elia M., Waring R. H., Romano C. Sulphation deficit in “low-functioning” autistic children: a pilot study. Biol Psychiatry1999; 46(3): 420-424.
  95. 93. Markovich D., Knight D., Renal Na-Si cotransporter NaSi-1 is inhibited by heavy metals. American Journal of Renal Physiology1998; 274(2): 283-289.
  96. 94. Golse B., Debray-Ritzen P., Durosay P., Puget K., Michelson A. M. Alterations in two enzymes: superoxide dismutase and glutathion peroxidase in developmental infantile psychosis. Rev Neurol (Paris) 1978; 134(11): 699-705.
  97. 95. Edelson S. B., Cantor D. S. Autism: xenobiotic influences. Toxicol Ind Health 1998; 14(4): 553-563.
  98. Fuchs J., Packer L., Zimmer G. Lipoic Acid in Health and Disease. Marcel Dekker, 1997.
  99. Williams M. V., Winters T., Waddell K. S. In vivo effects of Mercury (II) on deoxyuridine triphosphate nucleotidohydrolase, DNA polymerase (a,3), uracil-DNA glycosylase activities in cultured human cells: relationship to DNA damage, DNA repair, and cytotoxicity. Mol Pharmacol 1987; 31 (2): 200-207.
  100. Aukrust P. et al. Decreased levels of total and reduced glutathione in CD4+ lymphocytes in common variable immunodeficiency are associated with activation of the tumor necrosis factor system: possible immunopathogenic role of oxidative stress. Blood 1995; 86(4): 1383-1391.
  101. Jaffe J. S. et al. Functional abnormalities of CD8+ t cells define a unique subset of patients with common variable
  102. immunodeficiency. Blood 1993; 82(1): 192-201.
  103. 100. Shenker B. J., Guo T. L., Shapiro I. M. Low-level methylmercury exposure causes human T-cells to undergo apoptosis: evidence of mitochondrial dysfunction. Environ Res 1998; Section A 77(2): 149-159.
  104. 101. Page T., Yu A., Fontanesi J., Nyhan W. L. Developmental disorder associated with increased cellular nucleotidase activity. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 11601-11606.
  105. 102. Page T., Coleman M. Purine metabolism abnormalities in a hyperuricosuric subclass of autism. Biochim Biophys Acta 2000; 1500(3): 291-296.
  106. Plioplys A. Autism: Biomedical Perspectives. Presentation for the Autism Society of America meeting, July 1989.
  107. Connolly A. M. et al. Serum autoantibodies to brain in Landau-Kleffner variant, autism, and other neurologie disorders. J Pediatr 1999; 134(5): 607-613.
  108. Singh V., Warren R., Odell J., Warren W., Cole P. Antibodies to myelin basie protein in children with autistic behavior. Brain Behav Immun 1993; 7(1): 97-103.
  109. Comi A. M., Zimmerman A. et al. Familial clustering of autoimmune disorders and evaluation of medical risk factors in autism. J Child Neurol 1999; 14: 388-394.
  110. Whiteley P., Rogers J., Shattock P. Clinical features associated with autism: observations of symptoms outside the diagnostic boundaries of autistic spectrum disorders. Autism 1998; 2(4): 415-422.
  111. Warren R. P., Margaretten N. C., Pace N. C., Foster A. Immune abnormalities in patients with autism. J Autism Dev Disord 1986; 16(2): 189-197.
  112. Zimmerman A., Frye V. H., Potter N. T. Immunological aspects of autism. International Journal ofPediatrics 1993; 8: 199-204.
  113. Weitzman A., Weisman R., Szekely G. A., Wijsenbeek H., Livni E. Abnormal immune response to brain tissue antigen in the syndrome of autism. Am J Psychiatry 1982; 139(11):
  114. 1462-1465.
  115. Nielsen J. B., Hultman P. Experimental studies on genetically determined susceptibility to mercury-induced autoimmune response. Ren Fail 1999; 21(3&4): 343-348.
  116. Hu H., Abedi-Valugerdi M., Moller G. Pretreatment of lymphocytes with mercury in vitro induces a response in T cells from genetically determined low-responders and a shift of the interleukin profile. Immunology 1997; 90: 198-204.
  117. Al-Balaghi S., Moller E., Moller G., Abedi-Valugerdi M. Mercury induces polyclonal B cell activation, autoantibody production and renal immune complex deposits in young (NZB x NZW) F1 hybrids. Eur JImmunol 1996; 26(7): 1519-1526.
  118. 114. Warren R. P., Margaretten N. C., Foster A., Reduced natural killer cell activity in autism. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1987; 26(3): 333-335.
  119. 115. Gupta S., Aggarwal S., Heads C., Brief report: dysregulated immune system in children with autism: beneficial effects of intravenous immune globulin on autistic characteristics, J Autism Dev Disord 1996; 26(4): 439-452.
  120. Messahel S., Pheasant A. E., Pall H., Ahmed-Choudhury J., Sungum-Paliwal R. S., Vostanis P. Urinary levels of neopterin and biopterin in autism. Neurosci Lett 1998; 241 (1): 17-20.
  121. Johansson U., Hansson-Georgiadis H., Hultman P. The genotype determines the B cell response in mercury-treated mice. Int Arch Allergy Immunol 1998; 116(4): 295-305.
  122. Bagenstose L. M., Salgame P., Monestier M. Murine mercury-induced autoimmunity: a model of chemically related autoimmunity in humans. Immunol Res 1999; 20(1): 67-78.
  123. Hu H., Moller G., Abedi-Valugerdi M. Mechanism of mercury-induced autoimmunity: both T helper 1- and T helper 2-type responses are involved. Immunology 1999; 96(3): 348-357
  124. Ilback N. G. Effects of methyl mercury exposure on spleen and blood natural-killer (NK) cell-activity in the mouse. Toxicology 1991; 67(1): 117-124.
  125. 121. Mattsson J. R., Miller E., Alligood J. P., Koering J. E., Levin S. G. Early effects of methylmercury on the visual evoked response of the dog. Neurotoxicology 1981; 2(3): 499-514.
  126. Redwood, L. Chelation case histories. Http://tlredwood.home.mindspring.com/case_studies.htm.
  127. Kanner L. Autistic disturbances of affective contact. The Nervous Child 1942-1943; 2(3): 217-250.
  128. 124. Gilberg C., Wing L. Autism: not an extremely rare disorder. Acta Psychiatr Scand 1999; 99(6): 399-406.
  129. 125. Bristol M., Cohen D., Costello E. et al. State of the science in autism: report to the National Institutes of Health. J Autism Dev Disord 1996; 26(2): 121-157.
  130. Prevalence of Autism in Brick Township, New Jersey, 1998: Community Report. Centers for Disease Control and Prevention, April 2000; www.cdc.gov/nceh/cddh/dd/rpttoc.
  131. Sager, P. R., Aschner, M., Rodier, P. M. Persistent differential alteration in developing cerebellar cortex of male and female mice after methylmercury exposure. Dev Brain Res 1984; 12: 1-11.
  132. 128. Rossi A. D., Ahlbom E., Ogren S. O., Nicotera P., Ceccatelli S. Prenatal exposure to methylmercury alters locomotor activity of male but not female rats. Exp Brain Res 1997; 117(3): 428-436.
  133. Uproar over a little-known preservative, thimerosal, jostles U. S. hepatitis B vaccination policy. Hepatitis Control Report 1999 Summer; 4(2).
  134. Capps L., Kehres J., Sigman M. Conversational abilities among children with autism and children with developmental delays. Autism 1998; 2(4): 325-44.
  135. Tonge B. J., Brereton A. V., Gray K. M., Einfeld S. L. Behavioural and emotional disturbance in high-functioning autism and Aspergers syndrome. Autism 1999; 3(2): 117-130.
  136. Ross W. Donald, Gechman A., Sholiton M., Paul H. Alertness to neuropsychiatric manifestations. Compr Psychiatry 1977; 18(6) : 595-598.
  137. 133. Howlin P. Outcome in adult life for more able individuals with autism or Asperger syndrome. Autism 2000; 4(1): 63-84.
  138. Klin A., Sparrow S. S., de Bilt A. et al. A normed study of face recognition in autism and related disorders. J Aut Dev Disorders 1999; 29(6): 499-508.
  139. DeLong G. R. Autism: new data suggest a new hypothesis. Neurolog? 1999; 52(5): 911-916.
  140. Bernabei P., Camaioni L., Levi G. An evaluation of early development in children with autism and pervasive developmental disorders from home movies: preliminary
  141. findings. Autism 1998; 2(3): 243-258.
  142. Baron-Cohen S., Allen J., Gillberg C. Can autism be detected at 18 months: the needle, the haystack, and the CHAT. Br J Psychiatry 1992; 161: 839-843.
  143. Eisenmayer R. et al. Delayed language onset as a predictor of clinical symptoms in pervasive developmental disorders. J Autism Dev Disord 1998; 28(6): 527-533.
  144. 139. Prizant B. M. Brief report: communication, language, social, and emotional development. J Autism Dev Disord 1996; 26(2): 173-178.
  145. Grandin T. The learning style of people with autism: an autobiography. Teaching Children with Autism. Kathleen Ann Quill, ed., 1995: 33-52.
  146. Hua M. S., Huang C. C., Yang Y. J. Chronic elemental mercury intoxication: neuropsychological follow up case study. Brain Inj 1996; 10(5): 377-384.
  147. 142. Yeates K. O., Mortensen M. E. Acute and chronic neuropsychological consequences of mercury vapor poisoning in two early adolescents. J Clin Exp Neuropsychol 1994; 16(2): 209-222.
  148. 143. Aronow R., Fleischmann L. Mercury poisoning in children. Clin Pediatr 1976; 15(10): 936-945.
  149. 144. Watzl B., Abrahamse S. L., Treptow-van Lishaut S. et al. Enhancement of ovalbumin-induced antibody production and mucosal mast cell response by mercury. Food Chem Toxicol 1999; 37(6): 627-637.
  150. Church C., Coplan J. The high functioning autistic experience: birth to preteen years. J Pediatr Health Care 1995; 9: 22-29.
  151. O’Neill J. L. Through the Eyes of Aliens. Jessica Kingsley Publishers, 1999.
  152. Deufemia P., Celli M., Finocchiaro R. et al. Abnormal intestinal permeability in children with autism. Acta Paediatr 1996; 85: 1076-1079.
  153. Horvath K., Papadimitriou J. C., Rabsztyn A., Drachenberg C., Tildon J. T. Gastrointestinal abnormalities in children with autistic disorder. J Pediatr 1999; 135(5): 559-563.
  154. Wakefield A. J., Murch S. H., Anthony A., et al. Ileal-lymphoid-nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children. Lancet 1998; 351: 637-641.
  155. 150. Shattock P., Savery D. Autism as a Metabolic Disorder. Sunderland, UK: Autism Research Unit, University of Sunderland, 1997.
  156. 151. Edelson M. G., Schubert D. T., Edelson S. M. Factors predicting intelligence cores on the TONI in individuals with autism. Focus on Autism and Other Developmental Disabilities 1998; 13(1): 17-26.
  157. Long term follow-up: early intervention effects lasting. ARI Newsletter, review 1993; 7(1): 1&6.
  158. Rumsey J. Conceptual problem-solving in highly verbal, nonretarded autistic men. J Autism Dev Disord 1985; 15(1): 23-36.
  159. Gedye A. Anatomy of self-injurious, stereotypic, and aggressive movements: evidence for involuntary explanation. J Clin Psychol 1992; 48(6): 766-778.
  160. Kim J. A., Szatmari P., Bryson S. E., Streiner D. L., Wilson F. J. The prevalence of anxiety and mood problems among children with autism and Asperger syndrome. Autism 2000; 4(2): 117-133.
  161. Richdale A. L. Sleep problems in autism: prevalence, cause, and intervention. Dev Med Child Neurol 1999; 41 (1): 60-66.
  162. Stores G., Wiggs L. Abnormal sleeping patterns associated with autism: a brief review of research findings, assessment methods and treatment strategies. Autism 1998; 2(2): 157-170.
  163. Sarafian T., Verity M. A. Altered patterns of protein phosphorylation and synthesis caused by methyl mercury in cerebellar granule cell culture. J Neurochem 1990; 55(3):
  164. 922-929.
  165. Rosenspire A. J., Bodepudi S., Mathews M., McCabe M. J. Jr. Low levels of ionic mercury modulate protein tyrosine phosphorylation in lymphocytes. Int J Immunopharmacol 1998; 20(12): 697-707.
  166. Rajanna B., Hobson M. Influence of mercury on uptake of [3H]dopamine and [3H]norepinephrine by rat brain synaptosomes. Toxicol Lett 1985; 27(1-3): 7-14.
  167. Aschner M., Mullaney K. J., Wagoner D., Lash L. H., Kimelberg H. K. Intracellular glutathione (GSH) levels modulate mercuric chloride (MC)- and methylmercuric chloride (MeHgCl)-induced amino acid release from neonatal rat primary astrocytes cultures. Brain Res 1994; (664); 133-140.
  168. Ashour H., Abdel-Rahman M., Khodair A. The mechanism of methyl mercury toxicity in isolated rat hepatocytes. Toxicol Lett 1993; 69(1): 87-96.
  169. Atchison W. D., Hare M. F. Mechanisms of methylmercury-induced neurotoxicity, FASEB J1994; 8(9): 622-629.
  170. Faro L. R. F., Nascimento J. L. M., Alfonso M., Duran R. Acute administration of methylmercury changes in vivo dopamine release from rat striatum. Bull Environ Contam Toxicol 1998; 60: 632-638.
  171. El-Fawal H. A., Waterman S. J., De Feo A., Shamy M. Y. Neuroimmunotoxicology: humoral assessment of neurotoxicity and autoimmune mechanisms. Environ Health Perspect 1999; 107(Suppl 5): 767-775.
  172. Tan X. X., Tang C., Castoldi A. F., Manzo L., Costa L. G. Effects of inorganic and organic mercury on intracellular calcium levels in rat T lymphocytes. J Toxicol Environ Health 1993; 38(2):
  173. 159-170.
  174. 167. Elferink J. G. Thimerosal: a versatile sulfhydryl reagent, calcium mobilizer, and cell function-modulating agent. Gen Pharmacol 1999; 33(1): 1-6.
  175. 168. Atchison W. D., Joshi U., Thornburg J. E. Irreversible suppression of calcium entry into nerve terminals
  176. by methylmercury. JPharmacol Exp Ther 1986; 238(2): 618-624.
  177. 169. Chu C. C., Huang C. C., Ryu S. J., Wu T. N. Chronic inorganic mercury induced peripheral neuropathy. Acta Neurol Scand 1998; 98(6): 461-465.
  178. 170. Coccini T., Randine G., Candura S. M., Nappi R. E., Prockop L. D., Manzo L. Low-level exposure to methylmercury modifies muscarinic cholinergic receptor binding characteristics in rat brain and lymphocytes: physiologic implications and new opportunities in biologic monitoring. Environ Health Perspect 2000; 108(1): 29-33.
  179. 171. Volterra A., Trotti D., Cassutti P., et al. High sensitivity of glutamate uptake to extracellular free arachidonic acid levels in rat cortical synaptosomes and astrocytes. J Neurochem 1992; 59(2): 600-606.
  180. Lombard J. Autism: a mitochondrial disorder? Med Hypotheses 1998; 50(6): 497-500.
  181. Gupta S., Aggarwal S., Rashanravan B., Lee T. Th1- and Th2-like cytokines in CD4+ and CD8+ T cells in autism. J Neuro-immunol 1998; 85(1): 106-109.
  182. Singh V. K. Plasma increase of Interleuken-12 and Interferon-gamma. Pathological significance in autism. J Neuro-immunology 1996; 66: 143-145.
  183. Fombonne E., Roge B., Claverie J., Courty S., Fremolle J. Microcephaly and macrocephaly in autism. J Autism Dev Disord 1999; 29(2): 113-119.
  184. 176. Carlsson M. L. Hypothesis: is infantile autism a hypoglutamatergic disorder? Relevance of glutamate – serotonin interactions for pharmacotherapy. J Neural Transm 1998; 105(4-5): 525-535.
  185. Gillberg C., Svennerholm L. CSF monoamines in autistic syndromes and other pervasive dev. disorders of early childhood. Br J Psychiatry 1987; (151): 89-94.
  186. Ernst M., Zametkin A. J., Matochik J. A., Pascualvaca D., Cohen R. M. Low medial prefrontal dopaminergic activity in autistic children. Lancet 1997; 350(9078): 638.
  187. 179. Leboyer M., Philippe A., Bouvard M. et al. Whole blood serotonin and plasma beta-endorphin in autistic probands and their first-degree relatives. Biol Psychiatry1999; 45(2): 158-163.
  188. Ornitz E. M. Neurophysiologic studies of infantile autism. Handbook of Autism and Pervasive Developmental Disorders. John Wiley & Sons, Inc., 1987: 148-165.
  189. Schuler A. L. Thinking in autism: differences in learning and development. In: Quill K. A., ed. Teaching Children with Autism. Florence, KY: Delmer Publishers, 1995: 11-32.

Autism, Brain and Environment

Autism, Brain and Environment”

Richard Lathe

London, 2006

Rozdział 7. Czynniki środowiskowe, metale ciężkie a funkcje mózgu.

Wszystkie zaburzenia mają swoją przyczynę. Może być ona czysto genetyczna, dobrym przykładem czego jest zapadanie się czerwonych krwinek z powodu zaburzeń hemoglobinowych w niedokrwistości sierpowatej. Problemem jest mutacja genetyczna, która powoduje produkcję protein powodujących zmianę kształtu krwinek czerwonych i w ten sposób upośledzają ich funkcję. Zaburzenia mogą być też czysto środowiskowe – na przykład lek talidomid wykorzystywany przez kobiety w ciąży do zapobiegania porannym mdłościom, który w rezultacie powodował u dzieci fizyczne deformacje. Ale, chociaż obydwa przykłady wydają się jasne, to tylko jeden aspekt całej historii.

Można by się spodziewać, że występowanie genu powodującego powstanie uszkodzonych krwinek czerwonych jest dość rzadkie, gdyż krwinki czerwone o sierpowatym kształcie nie przenoszą tlenu i mogą blokować małe naczynia krwionośne. Osoby z tą mutacją genetyczną będą mniej zdrowe i to w konsekwencji powinno spowodować eliminację genu z populacji. Jednakże, ta mutacja jest korzystna dla obszarów, gdzie występuje malaria – pasożyt, który powoduje malarię, nie może rozmnażać się w sytuacji, gdy krwinki czerwone mają zmieniony kształt. Osoby z tym schorzeniem są chronione przed malarią i mogę przetrwać, a zatem przenieść zmutowany gen do następnego pokolenia – to dobry przykład interakcji pomiędzy zaburzeniem genetycznym a czynnikami środowiskowymi.

Z drugiej strony, w historii z talidomidem wiele z dzieci, których matki zażywały ten lek w krytycznym okresie, nie uległo deformacji. Chociaż temat nie został szczegółowo zbadany, trzeba założyć, że organizmy niektórych matek z korzystnymi genami, były w stanie doprowadzić do degradacji i detoksykacji cząsteczki talidomidu i zapobiegły w ten sposób uszkodzeniu ciała dzieci. Niektóre dzieci mogły nie być podatne. Nawet zaburzenie takie jak to, które wydaje się ściśle środowiskowe, może w dużej mierze zależeć od czynników genetycznych.

Przy rozpatrywaniu kwestii autyzmu byłoby zatem nierozsądnym rozważać wyłącznie przyczyny środowiskowe albo genetyczne. Trzeba raczej rozważyć najbardziej prawdopodobny scenariusz, w którym czynnik środowiskowy zostaje uruchomiony w sytuacji genetycznej podatności. Uwzględniając fakt, że zaburzenia ze spektrum autyzmu są coraz bardziej powszechne, a zmiana kryteriów diagnostycznych i wzrost świadomości społecznej nie mogą tego wzrostu w pełni wytłumaczyć, można stwierdzić, że czynnik środowiskowy jest przynajmniej częściowo odpowiedzialny za taki stan rzeczy.

Czynniki środowiskowe a ASD

Badania prowadzone w latach 1980-2000 silnie wskazują na środowisko jako możliwą i prawdopodobną przyczynę autyzmu. Jest wiele doskonale udokumentowanych przypadków, gdzie ekspozycja na toksyny środowiskowe miała wpływ na powstanie zaburzenia.

Na przykład, wykazano że zamieszkiwanie w mieście w porównaniu z zamieszkiwaniem we wsi ma związek ze wzrostem przypadków autyzmu (1). W Teksasie przeprowadzono badania i wykazano, że ilość przypadków dzieci z ASD w środowisku miejskim była ponad 4,5 razy większa niż ilość takich przypadków w środowisku wiejskim. (2)

Niektóre czynniki środowiskowe mają efekt na dziecko za pośrednictwem matki. Niektóre leki zażywane w ciąży zwiększają prawdopodobieństwo ASD u dziecka. Znane czynniki to palenie papierosów przez matkę (3,4) i lek talidomid: 4% szwedzkich ofiar tego leku spełniało kryteria autyzmu (5). Ekspozycja płodu na alkohol spożywany przez matkę w nadmiarze również jest wiązany z rozwojem autyzmu (6-8). Zwiększona częstotliwość ASD (11,4%) występuje u dzieci, które w życiu płodowym były narażone na działanie kokainy (9).

Leki na receptę również stanowią czynnik ryzyka. Leki przeciwdrgawkowe przyjmowane przez matkę (szczególnie walproinian sodu) mogą spowodować autystyczne zachowania u potomstwa; w badaniach wykazano, że 81% dzieci po ekspozycji na te leki, przejawiały zachowania autystyczne (10); 77% miało opóźniony rozwój (11). Ekspozycja płodu walproinian na wykorzystywana jest w licznych badaniach nad zwierzętami, aby naśladować behawioralne deficyty charakterystyczne dla autyzmu.

Te przykłady pokazują, jak ekspozycja na pewne substancje chemiczne we wczesnym okresie rozwoju, może u dużej ilości dzieci doprowadzić do powstania objawów ASD. Zakładając, że ASD jest rezultatem dysfunkcji układu nerwowego w niektórych częściach mózgu, powstaje pytanie, jakie czynniki środowiskowe uszkadzają te konkretne części mózgu.

Ten rozdział poświęcony jest potencjalnej roli toksyn środowiskowych, ze specjalnym naciskiem na ekspozycję na działanie metali ciężkich, w powodowaniu zaburzeń autystycznych. Kwestia ta dzieli się na kilkanaście tematów, z których żadnego nie można pominąć. Na początek istnieją dowody, że niektóre toksyny środowiskowe są uznane jako przyczyna autyzmu, po czym zostanie przybliżone, jakie konkretnie metale ciężkie mogą mieć wpływ na pojawienie się autyzmu. Nie ulega wątpliwości, że cała populacja jest narażona na toksyczność metali ciężkich. Ponieważ tylko niektóre dzieci dotknięte są ASD, powstała hipoteza, że mogą być one szczególnie podatne na toksyczność metali ciężkich przez predyspozycje genetyczne, które mogą mieć wpływ na skłonność do gromadzenia i na wydalanie metali.

Uwzględniając uszkodzenia mózgu obserwowane u zwierząt i osób narażonych na metale ciężkie i organometale, można wnioskować, że metale są bardzo prawdopodobnymi kandydatami do powodowania specyficznych uszkodzeń mózgu stwierdzonych w ASD.

Pomijając kwestię metali ciężkich należy stwierdzić, że inne czynniki też mogą powodować uszkodzenie mózgu i istnieje silna hipoteza, że aktualnie ASD może być rezultatem wpływu różnych toksyn, przy czym w pierwszej kolejności główną rolę pełnią metale ciężkie, ale wszystkie te toksyny razem mogą spowodować większe szkody, niż każdy z nich z osobna.

Metale: dowód ekspozycji

Zwiększający się stopień industrializacji powoduje, że metale są bardziej powszechne w naszym środowisku. Każdy zatopiony statek, każdy rdzewiejący samochód, każda otwarta kopalnia i każda puszka z cyny w ściekach – zwiększają poziom zanieczyszczenia wody morskiej metalami. Ogromne ilości metali są również wypuszczane do atmosfery – przez działalność przemysłową, palenie odpadów domowych, spalanie się paliwa. Metale w glebach kumulują się w roślinach, zwierzętach i rybach i w ten sposób wchodzą do łańcucha pokarmowego.

Niektóre metale, jak żelazo są względni obojętne, podczas gdy inne to silne trucizny. Rtęć i arszenik znane są ze swojej toksyczności, oddziałującej głównie na mózg. Ekspozycja na te konkretne metale wciąż jest coraz powszechniejsza. W niedawnych badaniach w Kalifornii poziom rtęci (u kobiet) był dziesięciokrotnie wyższy niż w poprzednich badaniach; u niektórych dzieci poziom ten przekraczał średnią narodową 40-krotnie (12). Spadek liczby plemników w spermie (13, 14) również jest kojarzony z ekspozycją na metale ciężkie (15). Możliwe, że inne zaburzenia, których ilość również wzrasta, jak autyzm, też mogą być powodowane przez ekspozycję na metale ciężkie.

Dowód historyczny

Liczne badania analizowały możliwe połączenie pomiędzy ekspozycją na ołów, ASD i zaburzeniami rozwojowymi u dzieci (16-24). Pierwsze z nich dostrzegały podwyższony poziom ołowiu we krwi dzieci z ASD; w 44% przypadków poziom ten znacznie przekraczał normę (16).

Zwykle tłumaczono to nawykowymi, dotykowymi stymulacjami okolicy ust i dziwnymi preferencjami w odżywianiu, które określa się mianem „pica”, słowo to prawdopodobnie pochodzi z łaciny, gdzie oznacza srokę, znaną ze swoich dziwacznego sposobu odżywiania się. Można jednak podejrzewać, że takie zachowania są raczej konsekwencją (a nie przyczyną) ekspozycji na metale ciężkie. Często spotykana w ciąży, pica określa chęć spożywania niezwykłego a nawet „nienormalnego” pożywienia. Może to być np. glina, węgiel, ziemia i ta chęć powoduje wiele kłopotów dla pacjenta. Były prowadzone badania, w których suplementacja minerałami (żelazem) ograniczała pica i chociaż, sprawa jest wciąż dyskutowana, ten głód jest aktualnie interpretowany jako niedobór składników odżywczych (25, 26). W powiązaniu z toksycznością metali, ekspozycja na metale ciężkie może zablokować wchłanianie i szlaki metaboliczne metali odżywczych, takich jak żelazo. Dlatego pica może być objawem zatrucia metalami, a nie przyczyną. W zasadzie podnosi się tezę, że u wielu dzieci zatrutych ołowiem, pierwszym objawem klinicznym była pica. (27).

Ostatnie badania implikują związek autyzmu z ekspozycją na ołów – ujawniono przypadki autyzmu wśród dzieci zatrutych ołowiem (28) a w grupie dzieci z Kanady z zaburzeniami rozwojowymi przypominającymi autyzm stwierdzono podwyższone poziomy ołowiu i innych metali ciężkich w moczu podczas terapii chelatacyjnej. Co istotne, w tych badaniach stwierdzono, iż usunięcie metali ciężkich doprowadziło do poprawy zachowania (29).

Ołów nie jest jedyną możliwością. Wyraźne podobieństwa między zatruciem rtęcią a ASD sugerują, że rtęć też może być przyczyną (30). Poniżej wykażę, że inne metale ciężkie też mają swój wpływ.

Metale we włosach

Analiza włosów dzieci z ASD jest traktowana jako sposób na zbadanie, czy doszło do ekspozycji na metale. Włos to użyteczny wskaźnik nie tylko dlatego, że łatwo go pobrać, ale też dlatego, że duże ilości metali ciężkich z krwiobiegu są wydalane przez włosy. U szczurów, którym podano pojedynczą dawkę rtęci metylowanej, 10% dawki została przetransportowana do włosów (31); u ludzi poziom rtęci we włosach odzwierciedlał jej poziom w organach wewnętrznych (32).

Wczesne badania na osobach z ASD stwierdzały u nich podwyższone poziomy litu, przy obniżonych innych pierwiastkach, jak magnez i mangan; nie zaobserwowano podwyższonego poziomu toksycznych metali ciężkich (33). Niedawne badanie dzieci z ASD w Chinach (Hong Kong) wykazało, że poziomy rtęci były u nich przeciętne (34). Inne badania na dzieciach Kuwejtu wykazało znaczące podwyższenie poziomu metali u dzieci z ASD – ołów był dwukrotnie podwyższony, uran – trzykrotnie, a rtęć – piętnastokrotne (35).

Wyniki tych badań należy interpretować jednak z ostrożnością, gdyż poziomy metali w włosach nie są adekwatne do stopnia ekspozycji, a wyjątkowo niskie poziomy metali u dzieci z ASD mogą sugerować, że dzieci te są niezdolne do wydalania metali we włosach.

Poziomy we krwi

Aby wyjaśnić te sprzeczności, przebadano również poziomy metali w krwi. Jedna z analiz (36) opisała wysokie poziomy rtęci w czerwonych krwinkach dzieci z ASD. Poziomy rtęci wahały się od 23-103 ng/ml (średnio 68), podczas gdy u dzieci zdrowych było to 11-34 ng/ml (średnio 20), czyli zaobserwowano trzykrotny wzrost. Inne badania stwierdziły, że poziom ołowiu we krwi był wyższy u dzieci z ASD (16); ujawniono dowody na ekspozycję na ołów, arszenik i kadm (36).

Metale w zębach

Zwiększona ekspozycja na rtęć wynika również z jeszcze niepublikowanych badań ząbków niemowlęcych (37), które stwierdziły trzykrotny wzrost rtęci w próbkach od dzieci z ASD.

Porfiryny

Są to prekursory w syntezie hemu, czerwonego pigmentu hemoglobiny, który przenosi tlen. Metale ciężkie hamują działanie kluczowych enzymów w tej syntezie, co prowadzi do kumulacji prekursorów i wydalania ich z moczem. Osoby poddane działaniu metali ciężkich mają w swoich organizmach więcej porfiryn i wydalają ich nadmiar (38, 39).

Metale mogą być usunięte przez ich absorpcję w trakcie procesu chelatacji z wykorzystaniem konkretnych substancji wiążących metale, czyli związków chelatacyjnych. Jony metali nie mogą wówczas oddziaływać na organizm, a kompleksy chelatacyjne są wydalane z moczem lub kałem.

Kiedy metale ciężkie są usuwane przez chelatację, ilość porfiryn w moczu jest redukowana. Zarówno u szczurów poddanych działaniu rtęci (40), jak i u ludzi poddanych działaniu ołowiu (41), chelatacja doprowadziła do redukcji porfiryn w moczu.

Duże badanie ujawniło, że nadmierny poziom porfiryn w moczu to jedna z cech towarzyszących autyzmowi. W grupie francuskich dzieci średnie poziomy w moczu były 2,6 – krotnie podwyższone u dzieci z autyzmem w porównaniu do grupy kontrolnej (42). Ten wzrost był porównywalny do analogicznego wzrostu dla arszeniku (1,9-krotnie) czy rtęci (3,2-krotnie) (43, 44) i ma istotne znaczenie statystyczne (p<0,001).

Istotna jest obserwacja, że u dzieci z zbliżonym wieku z zespołem Aspergera, nie ujawniono dowodów na ekspozycję na metale ciężkie, podczas gdy takie dowody podwyższonych porfiryn istniały u dzieci z innego rodzaju zaburzeniami autystycznymi.

Niezależnie od tego, nie tylko metale ciężkie prowadzą do wzrostu porfiryn we krwi. Inne toksyny i ksenobiotyki mogą również prowadzić do takiego wzrostu – np. dioksyny (45, 46). Nawet w tych przypadkach, te same badania dowiodły, że leczenie tych dzieci chelatorem DMSA zmniejszyło poziomy porfiryn w moczu (42), co sugeruje, że jednak istnieje związek z metalami ciężkimi. Dodatkowo, prekoproporfiryna to specyficzny wskaźnik zatrucia metalami (43), a nie w zatruciu chemicznym. Poziomy tych cząsteczek są również wyraźnie podwyższone u dzieci z ASD (42).

Pomimo tego, że ustalenie takiego wyraźnego zwiększa poziomu porfiryn w moczu wymaga dalszych badań, podwyższenie prekoproporfiryny wskazuje na zatrucie metalami ciężkimi.

Statystyczna korelacja z zatruciem rtęcią

Holmes i inni ujawnili powiązanie pomiędzy ASD a ekspozycją na rtęć w łonie matki (47). Porównali dzieci z ASD i z grupy kontrolnej narażone na ekspozycję na rtęć poprzez zastrzyki z immunoglobuliny, zawierające rtęć etylowaną.

Jeżeli kobieta u ujemnym Rh nosi dziecko o Rh pozytywnym (co się zdarza w około 10% ciąż), ryzykuje u siebie reakcję układu odpornościowego na „obce” białko we krwi. Podczas ciąży podaje się matce immunoglobulinę, aby zapobiec tej reakcji, co jest skuteczną terapią. Niestety te zastrzyki konserwowane są rtęcią etylowaną. Średnia ilość takich zastrzyków u matek dzieci z ASD wynosiła 0,53 przy 0,09 w grupie kontrolnej (47), co ma ogromne znaczenie statystyczne. Inne badania potwierdziły związek między niekompatybilnością Rh (i podaniem immunoglobuliny) oraz rozwojem ASD (48). Te badania zasugerowały, że czynnikiem ryzyka jest albo niekompatybilność Rh albo podanie matce rtęci etylowanej w zastrzyku.

Inne badania badały związek pomiędzy występowaniem autyzmu w 1184 okręgach szkolnych w Teksasie (dane z Texas Education Authority) a lokalnym środowiskowym wpływem rtęci (dane z US Toxic Release Inventory). Na każde 1000 funtów (1 funt – 0.454 kg) obecnej w środowisku rtęci przypadał 61% wzrost przypadków autyzmu (2). Chociaż autorzy podkreślają, że wyniki tych badań nie mogą przesądzić o istnieniu związku przyczynowym (2), jednak wyniki te są spójne z innymi badaniami świadczącymi o takim powiązaniu.

Uwalnianie się metali podczas chelatacji

Z uwagi na to, że metale ciężkie mają tendencję do odkładania się w tkankach organizmu, w szczególności przy długoterminowej ekspozycji, poziom metalu we krwi nie jest adekwatny do obciążenia nim organizmu. Bardziej wiarygodnym wskaźnikiem są badania kału i moczu podczas terapii chelatacyjnej.

Duże ilości arszeniku wydalane były u dzieci z ASD, którym podano TTFD; zwiększenie poziomu kadmu, niklu i ołowiu w moczu ujawniono u niektórych dzieci, podczas gdy poziomy rtęci były niskie (49).

Inne badania (50) porównywały poziomy metali w moczu u dzieci z ASD i w grupie kontrolnej po terapii DMSA. Wówczas poziomy rtęci były silnie podwyższone w porównaniu z grupą kontrolną (wskaźnik 5,94); u dzieci z ASD ten wzrost był naprawdę istotny (50). Był tylko niewielki wzrost poziomów ołowiu (1,5-razy), ale uwalnianie go u niektórych dzieci było ekstremalnie wysokie (18,2 +/- 43,3 ug na g kreatyniny) w porównaniu do grupy kontrolnej (11,8 +/- 8,6 ug/g).

Holmes i inni oraz Hallaway i Strauts (29), zasugerowali, że usuwanie ciężkich metali za pomocą chelatacji jest powiązane z remisją objawów ASD, co wymaga jeszcze dalszych badań (51).

Podatność na metale ciężkie

Z uwagi na fakt, iż ekspozycja na metale ciężkie jest powszechna, należy postawić sobie pytanie, dlaczego tylko u niektórych jednostek rozwija się autyzm. Zasugerowany, że te dzieci mogą być wyjątkowo podatne i różnią się od innych dzieci w sposobie przetwarzania metali ciężkich. Konkretnie, istnieje możliwość, że dzieci te są niezdolne do transportowania metali, co prowadzi to ich kumulacji w ciele.

Defekt w mobilizacji metali ciężkich: badania Holmesa

Wiele osób zachowuje pierwsze włoski dziecka jako pamiątkę. Pozwala to naukowcom zbadać poziom metali ciężkich – w szczególności rtęci – we wczesnych próbkach dużej ilości dzieci, które potem zostały zdiagnozowane jako autyści, jak również porównać te próbki z próbkami dzieci zdrowych (47). Ujawniono, że poziomy metali były wyjątkowo niskie u dzieci z autyzmem. W próbkach dzieci zdrowych rtęć była na bardzo wysokim poziomie, co powiązano ze spożywaniem przez matkę ryb, jej plombami amalgamatowymi i lekami zawierającymi rtęć. Wartości Hg we włosach były następujące: dzieci zdrowe, średnio = 3,63 ppm (albo ug/g) ; dzieci z później zdiagnozowanym autyzmem, średnio = 0,47 ppm; dzieci z później zdiagnozowanym nisko funkcjonującym autyzmem, średnio = 0,21 ppm. Porównanie pomiędzy autyzmem i nisko funkcjonującym autyzmem jest wyjątkowo uderzające – dzieci najsilniej dotknięte, miały najniższe poziomy (47). Ten wniosek jest zbieżny z wnioskiem z badań na 700 dzieciach narażonych na ekspozycję na rtęć na Seszelach, gdzie chłopcy z wyższym poziomem rtęci we włosach radzili sobie lepiej w testach na inteligencję i zachwoanie (52). Te same wnioski wynikają z badań na Wyspach Dziewiczych, gdzie kolejne etapy rozwoju były osiągane wcześniej przez dzieci, które w wieku 12 miesięcy miały wyższe poziomy rtęci we włosach (53) – w tej samej populacji poziom rtęci we krwi mierzony przy urodzeniu odpowiadał późniejszym problemom rozwojowym (54).

Ostateczne potwierdzenie wynika z badań Hu i innych (55), którzy wykorzystali technikę analizy aktywacji neuronów na tych samych próbkach włosów niemowlęcych, które już były analizowane i doszli do identycznych wniosków. Te wnioski potwierdzili też Adams i inni na innej grupie dzieci z ASD i zdrowych, stwierdzając średnie wartości u dzieci z ASD jako 0,36 ppm (od 1-19 ppm) kontra 0,85 (0,07-3,5) w grupie kontrolnej (56, 57). Jednakże badanie Adamsa jest sprzeczne z danymi Holmesa na dwa sposoby. Niskie wartości u dzieci z ASD są podobne (średnia 0,36 kontra 0,47 ppm); porównywalne poziomy zaobserwowano również u innych dzieci z ASD (n/18), gdzie poziom rtęci we włosach był poniżej 0,25 ppm. Jednakże wartości w grupie kontrolnej (0,85 ppm) u Adamsa były o wiele niższe niż w grupie kontrolnej u Holmesa (3,63 ppm). Różnice w sposobie obliczania wartości średnich mogą częściowo tłumaczyć różnicę, ale należy podejrzewać, że populacja badana przez Holmesa była narażona na większą ekspozycję.

Druga różnica: podczas gdy wszystkie dzieci badane przez Holmesa miały niskie wartości rtęci we włosach (tak jak większość dzieci badanych przez Adamsa), pewna mała część dzieci badanych przez Adamska miały bardzo wysokie poziomy (do 19 ppm). Nie jest to jednak nic dziwnego. Jeżeli zakładamy, że kumulacja metali ciężkich jest powodem zaburzeń rozwojowych, można wyobrazić sobie dwa mechanizmy: ekspozycję na małe ilości rtęci u dzieci z deficytem w jej transporcie albo ekspozycję na duże ilości rtęci u dzieci bez tego deficytu. A priori, należy się spodziewać, że będą dzieci z ASD u których poziom rtęci we włosach będzie znacznie podwyższony. Potwierdziły to inne badania – grupa dzieci w Kuwejcie (średnio 4,2 lata) miały średnio o wiele (p<0.001) wyższą koncentrację ołowiu, rtęci i uranu we włosach (35).

Jest to problem złożony, gdyż niektóre badania dotycząc aktualnych poziomów rtęci u autystów, podczas gdy niektórzy badali włosy niemowlęce. Nie można wykluczyć możliwości, że detoksykacja metali lub ich transport może różnić się u niemowląt i dzieci starszych. Zasugerowano, że wydalanie rtęci jest wyjątkowo niskie w pierwszym roku życia (58). Nawet jeśli tak jest, szeroko prowadzone badania nad włosami niemowlęcymi sugeruje, że niemowlęta, które potem stają się autystyczne, są odmienne w ten sposób, że we wczesnym okresie życia kumulują rtęć. Ten deficyt może rozciągać się na inne metale ciężkie: inne badania stwierdziły zredukowane poziomy kadmu we włosach dzieci autystycznych (18). Jeżeli taka mobilizacja występuje w innych organach, rtęć i inne metale z dużym prawdopodobieństwem kumulują się w pewnej wrażliwej podgrupie dzieci i powodują uszkodzenie mózgu.

Genetyczne predyspozycje do zatrucia metalami ciężkimi

Jest możliwym, o ile nie prawdopodobnym, że wiele dzieci z ASD jest szczególnie wrażliwych gdyż nie mogą wydalać rtęci i być może innych metali. Jest precedens takiej genetycznej predyspozycji do zatrucia metalami ciężkimi. W rodzinie narażonej na ekspozycję na arszenik tylko jedna córka miała opóźnienie umysłowe; okazało się, że brakuje u niej enzymu MTHFR, niezbędnego dla właściwego transportu metalami.

Ustalono, że mutacja genetyczna (kiedy aminokwas cysteina, C, który zajmuje pozycję 667 w proteinie MTHFR zastąpiony jest przez treoninę, T ), znana jako allela C667T, jest dość powszechna w społeczeństwie. Co ważne, zmutowany enzym jest niestabilny i tylko częściowo aktywny (60), i może uwrażliwiać organizm na wpływ metali ciężkich. Badania wykazały, że około 12% populacji Ameryki Północnej ma dwie kopie (czyli są homozygotyczni) takiego mało aktywnego genu C667T (61) i te osoby mogą być wyjątkowo wrażliwe. Niektóre inne polimorfizmy również mają wpływ na aktywność tego enzymu (62).

Związek pomiędzy MTHFR i rozwojem autyzmu jest mocno udowodniony. U dzieci z opóźnieniem rozwojowym spowodowanym przez przyjmowanie przez matki leków antydrgawkowych, C667T jest dużo bardziej powszechna, ale nie u dzieci tylko u matek (63). Sugeruje to, że normalna aktywna wersja (C677) u matki chroni dziecko przeciwko uszkodzeniami spowodowanymi lekami.

U osób z ASD wystąpiły istotne zmiany w allelach MTHFR (64): 48% osób z grupy kontrolnej miało dwie kopie normalnej wersji C677, ale stwierdzono je tylko u 21% dzieci z autyzmem. Z drugiej strony homozygotyczność zmutowanej alleli T677 ujawniono u 23% dzieci z autyzmem, a tylko u 11% dzieci zdrowych. Są to dane o istotnym znaczeniu statystycznym (64) – można wysnuć wniosek, że homozygotyczność mutacji C677T podwaja ryzyko rozwoju ASD.

Inne geny również mają swoje znaczenie. Na przykład metalotioneina (MT) jest uważana za najistotniejszą proteinę wiążącą i mobilizującą metale ciężkie i mutacje dotyczące MT mogą powodować u wrażliwych jednostek podatność na wpływ metali ciężkich. Pomimo jednak istnienia takich pojedynczych przypadków (65), konkretny związek między allelami MT a ASD nie został potwierdzony.

Inne geny i allele związane z metalami są również skrzywione u pacjentów z ASD, w tym czynnik regulacji transkrypcji (MTF-1) i transporter jonów metali (ferroportin, SLC11A3) (66). Warto również stwierdzić, że zarówno jak w przypadku MTHFR, żaden locus nie jest umiejscowiony w chromosomie X, więc nie może tłumaczyć zwiększonego odsetka ASD u mężczyzn.

Ostatnie badania sugerują, że różne allele genu kodującego enzym syntezy hemu (oksydaza koproporfirynogenowa) określają wydalanie porfiryn przy narażeniu na działanie rtęci i mogą określać podatność na toksyczne efekty tego metalu (67). Badania nad autyzmem i ASD nie zostały jeszcze wykonane.

Ogólnie rzecz ujmując, istnieją dowody toksykologiczne i genetyczne, które sugerują że dzieci z ASD różnią się genetycznie (jednak w społeczeństwie obecne są różne allele MTHFR i można by podejrzewać, że bez ekspozycji na metale ciężkie, posiadanie takiej czy innej alleli nie powoduje konsekwencji). Ale pomimo skupienia się na MTHFR, nie wiadomo do końca czy różne warianty alleli mają wpływ na deficyty wydalania metali z włosem opisane przez Holmesa (47).

 Następna część jest próbą odpowiedzi na pytanie, czy metale ciężkie, które kumulują się w wysokich ilościach u dzieci z ASD, powodują zaburzenia pracy mózgu i zachowania charakterystyczne dla spektrum autyzmu. Zakładając, że istnieją dowody na ekspozycję i podatność genetyczną, stajemy przed następnym pytaniem – czy rozsądnym jest wniosek, że metale ciężkie powodują uszkodzenie mózgu i zmiany behawioralne zaobserwowane u dzieci z ASD? Chociaż poprzednie rozważania skupiły się na rtęci, aby odpowiedzieć na to pytanie, w pierwszej kolejności omówimy inny metal – cynę – gdyż istnieją liczne dane odnośnie neurotoksyczności tego metalu.

Toksyczność metali ciężkich: paradygmat trimetylocyny (TMT)

Ekspozycja na pochodne organocyny powoduje selektywne uszkodzenia tych samych obszarów mózgu, które u autystów nie odpowiadają normie – w szczególności hipokamp i jądro zębate. Dowody na to przytoczone są poniżej, najpierw w aspekcie lokalizacji uszkodzeń, a potem w aspekcie powodowanych przez te uszkodzenia zmian w zachowaniu.

U szczurów, takie uszkodzenia są obecne w licznych obszarach mózgu, w tym w ciele migdałowatym i (68, 69) ale hipokamp jest najbardziej na te uszkodzenia wrażliwy, w szczególności jądro zębate (68-77). Ten sam profil obserwowany jest u myszy (71, 78, 79). Ekspozycji towarzyszy nadprodukcja kilku prozapalnych cytokin – IL-1α, IL-1β, TNF α i IL-γ (79, 80), wszystkie odpowiedzialne za uszkodzenia. Chociaż dawki podawane tym zwierzętom były wysokie, takie badania zwykle stwierdzają, że jednorazowe podanie skutkuje katastrofalną szkodą w konkretnych obszarach mózgu. Bardziej rozstrzelone uszkodzenia (jak w ASD) mogą być skutkiem długoterminowej ekspozycji na niskie dawki u jednostek z deficytem wydalania rtęci.

Dokładnie ten sam wzór uszkodzenia mózgu występuje u naczelnych narażonych na kontakt z TMT. Jednorazowa ekspozycja u małp (3 mg/kg w zastrzyku) skutkowała dwustronną utratą neuronów w hipokampie i ciele migdałowatym i uszkodzeniem kory mózgowej i pnia mózgu (81). Ale przewlekła ekspozycja na TMT (0.75 mg/kg chlorku TMT przez 24 tygodnie), zmiany w mózgu małp objęły głównie hipokamp i jądro zębate.

U mężczyzn nagłą ekspozycja na dawkę śmiertelną TMT spowodowała intensywne zniszczenie neuronów w jądrze zębatym w hipokampie oraz dalsze uszkodzenia w obszarach około hipokampu, korze mózgowej i móżdżku (83-85). W ten sposób, TMT powoduje selektywne niszczenie tych samych obszarów mózgu, które są uszkodzone w autyzmie i ASD.

Z analizy organocyn wynika, że toksyczność zależy od formuły chemicznej: tributylocyna (TBT) powoduje obrzęk filamentów neuronalnych (aksonów) u szczurów, podczas gdy trimetylocyna (TMT) powoduje dwustronne zmiany w hipokampie, ciele migdałowatym i korze mózgowej (68). Trzecia cząsteczka, trietylocyna powoduje obrzęk mózgu i rdzenia kręgowego (87).

W wyprodukowanych w laboratoriach komórkach poddanych działaniu TBT (i trietylocyny) zaobserwowano śmierć komórkową przy podobnych koncentracjach tych chemicznych substancji. Wrażliwość na TMT była zróżnicowana – niektóre komórki były odporne na TMT, a niektóre bardzo wrażliwe (88). Ta podatność specyficznych tkanek jest omówiona później w tym rozdziale.

Behawioralne konsekwencje ekspozycji na TMT

U szczurów, toksyczność ekspozycji na TMT (zarówno natychmiastowej jak i przewlekłej) powoduje spektrum zmian behawioralnych, w tym nadaktywność, podatność na drgawki, upośledzone uczenie się, ale także wyraźne skutki negatywne w zakresie wzroku, słuchu i zmianę poziomu bólu. Podobne spektrum skutków zaobserwowano u myszy (89. 90). Jeden z artykułów zawiera informację, że TBT (a nie TMT) podane nowonarodzonym szczurom przez wstrzyknięcie spowodował nadaktywność w wieku 4-5 lat i tak jak przy zmianach w hipokampie (91) podobnych jak przy ASD, nadaktywność zależała od stopnia oświetlenia i była bardziej intensywna w ciemności (92).

Szeroko opisano behawioralne aspekty zatrucia organocyną (87, 93-96). Te deficyty podobne są do ASD. Swartzwelder i inni (97), pracując ze szczurami zaobserwowali, ze „trimetylocyna spowodowała zaburzenia podobne do autyzmu, w tym nadaktywność, natręctwa, agresję i upośledzenie funkcji pamięci i rozwiązywania problemów.” Pomimo, iż są to objawy podobne do ASD, nie jest być może zasadnym łatwe przekładanie wyników tego eksperymentu z gryzoni na ludzi.

Nieliczne badania behawioralne na naczelnych poddanych ekspozycji TMT wykazały, że uszkodzone obszary mózgu są identyczne do tych, które uszkodzone zostały u gryzoni. U małp ekspozycja na TMT spowodowała podekscytowanie (81).

U dorosłych objawy nagłego zatrucia TMT obejmowały ból głowy, upośledzenie słuchu, dezorientację, zaburzenia snu, depresję i agresję (83), a u jednego pacjenta doniesiono o trwałych deficytach pamięci (113). Opisano biochemiczny i behawioralny mechanizm ekspozycji na TNT (85). Chociaż na wiele sposobów ekspozycja na TMT przypomina ASD, nie ma danych dotyczących efektów ekspozycji TMT na dzieci. Są jednak powody, by przypuszczać, że toksyczne efekty TMT na organizmach małych dzieci mogą być bardziej intensywne i długotrwałe niż u dorosłych.

Podatność rozwojowa

Szczury są wyjątkowo podatne na efekty działania TMT w okresie okołoporodowym, zmiany strukturalne i behawioralne trwają do wieku dorosłego. Podczas ekspozycji w okresie przedporodowym, zmiany ograniczone zostały do hipokampu (CA3) i zakrętu zębatego (73, 74) podczas gdy TMT podane po narodzinach spowodowało zmniejszenie się wagi mózgu niezależnie od wieku szczura, przy czym waga hipokampu była najbardziej zredukowana (73). TMT powodowało obniżenie aktywności we wczesnym rozwoju, co potem przekształcało się w nadaktywność, te deficyty i nadaktywność były trwałe aż do wieku dorosłego (73).

Ekspozycja w populacji: nadmiary i deficyty

Paradygmat TMT pokazuje, że metale ciężkie mogą być przyczyną uszkodzenia tych obszarów mózgu, które są uszkodzone przy ASD, nawet pomimo tego, że w wyżej podanych danych dawki były raczej wysokie.

Uwzględniając to należy spojrzeć szerzej na różne metale ciężkie i ich pochodne, aby zbadać czy którykolwiek z nich może odpowiadać za aktualny wzrost przypadków autyzmu. Różne metale ciężkie (w tym ołów, cyna, rtęć i aluminium) i ich pochodne zostaną krótko omówione pod kątem występowania w środowisku i zdolności do wywoływania uszkodzenia mózgu.

Ołów (Pb)

W przeszłości ekspozycja na ołów była powszechna, przez kanalizację, farby, dodatki do paliw. Dzisiaj największa ilość ołowiu przyjmowana jest z pożywieniem – poziomy ołowiu u ryb wynosi do 0.67 ug/g (=ppm), jak doniesiono w Missouri (114), jest to koncentracja toksyczna. Poziom ołowiu jest podniesiony u dzieci z ASD (36). Klasycznym celem toksycznego ołowiu jest synteza komórek krwi w tkankach kości, nerek i mózgu (27). Ołów jest neurotoksyną: u szczurów spowodowany przez ołów deficyty behawioralne były przypisane uszkodzeniu hipokampu (115, 116), chociaż u królików w pierwszej kolejności uszkodzony został móżdżek (117). Dokładnie tak jak przy TMT hipokamp jest wyjątkowo wrażliwy na ołów (118). Ekspozycja na ołów u szczurów w okresie rozwojowym związane jest z nadaktywnością, ograniczeniem zachowania celowego i upośledzeniem uczenia się i pamięci, w późniejszym okresie życia rozwijała się nerwica (119). Jedną z cech charakterystycznych uszkodzenia hipokampu jest upośledzenie reakcji na zmieniające się reguły – dzieci po ekspozycji na niskie dawki ołowiu mają tendencję do natrętnego podawania negatywnych odpowiedzi w testach (120) i to upośledzenie koreluje z poziomem ołowiu we krwi. Toksyczność spowodowana przez ołów powoduje również bóle brzucha z biegunką albo zatwardzeniem (27), co jest bardzo częste przy ASD.

Niedawno opisano dwa przypadki dzieci z zachowaniami autystycznymi, które były zatrucie ołowiem. Obaj chłopcy utracili wcześniej nabyte umiejętności, w zakresie mowy i komunikacji i spełniali kryteria DSM-IV dla zaburzeń autystycznych (28).

Cyna (Sn)

Zdolność pochodnych cyny do wywoływania uszkodzenia hipokampu była wcześniej omówiona. Tak jak rtęć, cyna jest głównym składnikiem (12-16%) plomb amalgamatowych. Znajduje się ona też w niektórych produktach higieny dentystycznej, w tym w pastach do zębów, używana jest też w procesie fluoryzacji wody (121). Organocyny są też używane jako stabilizatory PVC, w piance i gumie oraz jako biocydy (122). Tributylocyna (TBT) jest najbardziej powszechną organocyną, ale w biosferze przetwarzana jest na TMT. TBT była używana w farbach do 2003 r., kiedy to zabroniono jej wykorzystywania (123). Jednakże TBT ma nadal zastosowanie w wielu miejscach, tak jak trifenylocyna.

Poziomy organocyny w środowisku wciąż wzrastają. Organocyna w tuńczykach występuje w stężeniu 20 ng/g (jak wynika z literatury (123)) ale poziomy fenylocyny były dużo wyższe (do 1,7 ug/g) (124). Niestety nie ma jeszcze danych na temat poziomu cyny u osób z ASD.

Rtęć (Hg)

Ekspozycja środowiskowa na rtęć jest teraz dość powszechna. Najpowszechniejszym źródłem są ryby: wykorzystywana w przemyśle rtęć trafia do wody i kumuluje się w morskich stworzeniach, gdzie jest przekształcana w rtęć metylowaną (125); na ten temat powstała bogata literatura, ale dla zilustrowania problemu, całkowite poziomy rtęci, głównie metylowanej w rybach z Necka wynosiły do 0,8 ug/g (126); maksymalne poziomy 0,8 ug/g zaobserwowano u ryb z Tennessee (127); podczas gdy średnie poziomy u ryb słodkowodnych w Szwecji wynosiły 0,7 ug/g (128). Te poziomy pochodzą z próbek ryb z całego świata ze średnią (dotyczy ryb oceanicznych) wynoszącą 1,2 ug/g, porównywalną do średniej zawartości ołowiu i cyny. U niektórych ryb zawartość rtęci była do 10 razy wyższa.

Rtęć pochodząca z plomb amalgamatowych (około 50% rtęci) to kolejne źródło ekspozycji, ale w badaniach Holmes i innych (47) spożycie ryb nie było podstawową zmienną wpływającą na poziom rtęci we włosach niemowląt w grupie kontrolnej, ale były to amalgamaty i leki zawierające środki konserwujące na bazie rtęci (immunoglobuliny, szczepionki), które odgrywały większą rolę. Gdy studiowano rozwijanie się autyzmu najważniejszym czynnikiem w statystycznym ujęciu była Rho immunoglobulina, co sugeruje że ryzyko autyzmu u potomstwa jest wyższe po wstrzyknięciu rtęci etylowanej niż od plomb amalgamatowych matki.

U dorosłych ludzi poziom rtęci we krwi jest skorelowany z konsumpcją ryb: poziomy rtęci zmniejszają się u osób unikających ryb (p<0.0001). (12). Istotność roli rtęci ze szczepionek w etiologii autyzmu jest dyskusyjna; jedno z badań wykazało takie połączenie (130), podczas gdy inne – nie (131, 132). Jednakże szczepionki i rtęć z immunoglobulin kumulują się z innymi ekspozycjami i co najważniejsze, sposób podania (zastrzyk) i czas podania (podczas okresu noworodkowego i niemowlęcego) powoduje, że szczepienia są ogromnym ryzykiem zaburzeń neurorozwojowych.

Rtęć tak jak ołów i cyna jest neurotoksyną. Zbieżności pomiędzy zatruciem rtęcią a ASD zostały szeroko omówione (30). Ekspozycja w okresie życia płodowego na dietę matki bogatą w ryby powoduje upośledzenie funkcji mózgu u dzieci jeszcze w wieku 7 lat (133) i 14 lat (134). Kliniczne objawy zatrucia rtęcią u dzieci to nadmierna nieśmiałość, nietolerancja, drażliwość i „trudne zachowania” (27). Rozwijający się mózg jest dużo bardziej wrażliwy na efekty toksyczne – w Iraku w latach 1971-72 dzieci urodzone z matek, które jadły chleb zanieczyszczony rtęcią, wykazywały poważne neurologiczne objawy, dużo poważniejsze niż objawy zatrucia u matek (135).

Chociaż można podejrzewać, że rtęć jest główny winowajcą przy ASD, objawy neurologiczne ASD nieco się różnią od objawów zatrucia rtęcią. W zatruciu rtęcią metylowaną częste jest drżenie ciała i upośledzenie ruchu (136), uszkodzenie nerek (137) – a te objawy nie są typowo rozpoznawane przy ASD. Symptomy właściwe dla ASD nie były jak dotąd obserwowane w przypadkach zatrucia rtęcią w Minamata w Japonii w latach 50. i w Iraku w latach 1971-1972 albo w rejonach, gdzie podejrzewa się ekspozycję na rtęć w pożywieniu. Tylko nieliczne przypadki nagłego zatrucia rtęcią objawiają się regresem rozwojowym i zachowaniami autystycznymi (138).

W zasadzie fizyczne objawy zatrucia rtęcią metylowaną różnią się od ASD. Ekspozycja na rtęć powoduje uszkodzenie mózgu u ludzi w różnych obszarach mózgu, niekoniecznie w płacie czołowym albo układzie limbicznym (139, 140); podobne rezultaty ujawniono u dorosłych szczurów poddanych działaniu rtęci metylowanej (141, 142) i u młodych szczurów poddanych działaniu rtęci podczas okresu okołoporodowego i laktacji (142). Jednakże istotny jest też chemiczny typ i sposób podania substancji.

Cicmanec (143) omówił ekspozycję ludzi na pochodne rtęci w Iraku, na Seszelach, Wyspach Owczych i w Peru. Zauważył, że wszystkie cztery badania dotyczyły ekspozycji na rtęć w zakresie 0-40 ppm we włosach matek, ale tylko w badaniach irackich przy dawce tego rozmiaru dochodziło do efektów neurologicznych. Jednak w pozostałych trzech badaniach ekspozycja miała miejsce przez spożycie ryb, podczas gdy w Iraku – zanieczyszczonych ziaren. Ponieważ u organizmów morskich dochodzi do intensywnej konwersji metabolicznej (co jest mniej prawdopodobne w ziarnach zbóż), nie da się tych badań porównać.

Jony rtęci versus organortęć: zróżnicowana toksykologia

TMT i TBT mają różne profile toksykologiczne, zarówno u zwierząt jak i w komórkach, i wyłącznie TMT powoduje uszkodzenia układu limbicznego podobne jak przy ASD. Jony rtęci, rtęć metylowana i rtęć etylowana prezentują również różne profile toksykologiczne (144).

Tylko niektóre badania nad mózgiem i zachowaniem po zatruciu rtęcią etylowaną, głównie w pracach Magos i innych (145), którzy badali wyłącznie koordynację lokomotoryczną u szczurów (co nie jest zależne od funkcji limbicznych). Stałe efekty behawioralne związane z uszkodzeniem hipokampu zaobserwowano u młodych szczurów, którym podano chlorek rtęci etylowanej (146). W niedawnych badaniach (147) dotyczących rtęci etylowanej u ludzi nie adresowano jednak kwestii neurotoksyczności, a inne (148) dotyczyły tylko zmian w móżdżku.

Różne pochodne rozkładają się w różnym tempie. W badaniach nad młodymi małp, które poddano działaniu rtęci metylowanej oraz etylowanej ustalono, że okres półrozpadu obydwu tych pochodnych znacznie się różnił. O wiele większa część rtęci etylowanej (do 7 x więcej) odłożyło się w mózgu, w porównaniu do rtęci metylowanej (149). Poza mózgiem, obydwa rodzaje rtęci prowokowały reakcje autoimmunologiczne u małp; jednak i tutaj obydwa rodzaje rtęci znacznie się różniły (150, 151).

Sposób podania też jest ważny. Hornig i inni (152) stwierdzili, że podanie rtęci etylowanej przez wstrzyknięcie spowodowało uszkodzenia hipokampu u myszy, ze zwiększeniem ilości i zagęszczenia neuronów w obszarze CA1, zaburzeniach w zakręcie zębatym i generalnego powiększenia struktur hipokampu. Ekspozycja została też powiązana ze zmniejszoną aktywnością otwartego pola, parametrem zależnym od funkcji hipokampu. Te efekty toksyczne były zaobserwowane w jednej grupie myszy (SJL), dwie kolejne (C57Bi/6j i BALB/cJ) nie zostały znacznie dotknięte (152), co wskazuje na nieznany czynnik podatności genetycznej.

Inne metale

Aluminium (tak jak TMT) powoduje selektywną degenerację hipokampu, ale głównie w obszarze ZA1 (153). Dawki szczepionek zawierają ilości aluminium (zwykle wodorotlenek glinu 0,25-0,85 mg/dawkę) (154) poniżej ilości zdolnej do spowodowania zaburzeń behawioralnych u szczurów (1 mg/g przez pożywienie (155) albo 10 mg/kg przy zastrzyku (156), chociaż ekspozycja z innych źródeł jest też prawdopodobna.

Zakładając, że ołów, cyna i rtęć (w różnych formułach chemicznych) mogą spowodować specyficzne uszkodzenia układu limbicznego i zmiany behawioralne charakterystyczne dla ASD, można podejrzewać, że zdolne są do tego i inne metale ciężkie. Oprócz rtęci i ołowiu, u dzieci z ASD obserwuje się podwyższone poziomy arszeniku i aluminium (36). Arszenik to szczególnego rodzaju metal, bo średnia koncentracja arszeniku w rybach w Wielkiej Brytanii wynosiła aż 4.4 ug/g (157), czyli byłą wyższa niż ołów i rtęć. Nie da się wykluczyć szczególnej roli tych i innych metali ciężkich, takich jak antymon, kadm, chrom, kobalt, molibden, nikiel, tal i uran; konieczna jest dalsza ocena ryzyka.

Problem w definiowaniu czynników środowiskowych jest taki, że dziecko poddane ekspozycji na ołów (przykładowo) jest niemal na pewno poddane również ekspozycji na inne metale ciężkie pochodzące z przemysłu, w szczególności przetworzonego pożywienia. Specyficzna kombinacja metali ciężkich może stanowić większy czynnik ryzyka niż poszczególne metale. W zasadzie w wielu przypadkach stwierdzono, że kombinacja ekspozycji spowodowała większe szkody niż poszczególne ekspozycje.

Deficyty związane z działaniem metali ciężkich: cynk, miedź, żelazo, selen

Są dwa powody, aby przypuszczać, że braki w pewnych minerałach – a nie ich nadmiar – mogą powodować uszkodzenie mózgu. Po pierwsze, niektóre metale takie jak np. selen chronią przed toksycznością metali ciężkich, ten brak może zwiększać próg wrażliwości. Po drugie, praca mózgu zależy od podaży takich minerałów jak żelazo, miedź i cynk – a podaż tych minerałów jest zniekształcona przez metale toksyczne, które mają wpływ na wchłanianie minerałów przez mózg.

U gryzoni deficyt cynku w okresie ciąży powoduje długotrwające deficyty behawioralne u ich młodych. Specyficzne zaburzenia wskazywały w szczególności na uszkodzenie hipokampu (158). Istnieją dowody anegdotyczne na zaburzony stosunek miedzi do cynku u osób z ASD (65). Zaburzenia w podaży miedzi w okresie laktacji powodowały deficyty strukturalne w hipokampach gryzoni (159). U dzieci z ASD stwierdzono niskie poziomy żelaza (160) a deficyty żelaza u zwierząt wskazywały na uszkodzenie układu limbicznego spowodowane przez inne czynniki (161).

Niedobór żelaza może również mieć wpływ na odkładanie się metali ciężkich. Zarówno u zwierząt, jak i u ludzi ujawniono wysokie poziomy ołowiu jednocześnie z niskimi poziomami żelaza. Liczne badania wykazały silny związek między niedoborem żelaza a zwiększonym poziomem ołowiu we krwi (162). Niedobór żelaza może też odpowiadać niedoborowi wapnia, a niedobór wapnia może zwiększać ryzyko odkładania się metali ciężkich.

Niedobór selenu to też istotny czynnik; brak tego minerału stwierdzono u 1/3 dzieci z ASD (36). Ten minerał jest w niedoborze w diecie niektórych populacji, głównie w Europie (163). Funkcje mózgu zależą bezpośrednio od podaży selenu (164). Gra on rolę podwójną – po pierwsze jest kluczowym składnikiem enzymów, które zapobiegają stresowi oksydacyjnemu w mózgu, po drugie, jest wymagany dla wielu procesów detoksykacji metali ciężkich.

Selen jest unikatowym minerałem, bo jest włączany bezpośrednio do białek. W zasadzie aminokwas selenocysteina – kompleks selenu z zawierającym siarkę aminokwasem cysteiną – jest wyjątkowym dodatkiem do kodu genetycznego. Trójki nukleotydów w cząsteczce DNA (kodony) regulują te włączanie selenocysteiny do nowych białek, doprowadzając do utworzenia się selenoprotein. Selen jest kluczowy dla rozwoju i metabolizmu.

Organizm ludzki wytwarza około 25 selenoprotein (165). Najważniejsze to peroksydaza glutationowa (GPX1-4), która zapobiega stresowi oksydacyjnemu (166) i regeneruje grupy tiulowe w komórkach, konieczne dla mobilizowania metali. Inne białko, selenoproteina P, to transporter (167), który łączy i mobilizuje metale ciężkie takie jak rtęć i kadm (168). Zaburzenia behawioralne zaobserwowano u myszy z defektem genetycznym z zakresu selenoproteiny P (169).

Niedobór selenu może być wyjątkowo ważny w określaniu efektów ekspozycji na metale ciężkie, gdyż selen chroni przed zatruciem rtęcią. W komórkach wyhodowanych w laboratorium suplementacja selenem zapobiega zatruciu rtęcią (170, 171), podobny efekt ma miejsce u zwierząt (172). Niedobór selenu zwiększa też rozmiar uszkodzenia neurologicznego powodowanego przez rtęć metylowaną (173). Dzieje się tak z powodu braku aktywności peroksydazy glutationowej (zależnej od selenu), gdyż zatrucie rtęcią może zostać przeciwstawione suplementacji glutationem (174).

U dzieci z ASD poziomy peroksydazu glutationowej w osoczu i krwinkach czerwonych były znacznie zmniejszone w porównaniu do grupy kontrolnej (175). Jest to istotne, bo niedobór tego enzymu u małych dzieci wiąże się z napadami i powracającymi infekcjami, które można zahamować w niektórych przypadkach suplementacją selenem (176, 177). Myszy pozbawione selenoemzymów GPX-1 i GPX-2 miały stan zapalny jelit powiązany ze zmianami we florze jelitowej (178, 179), podobne do zaburzeń spotykanych u dzieci z ASD. Choć nie jest to jeszcze potwierdzone, specyficzne deficyty jodu, litu, fosforu i potasu mogą również mieć związek z ASD (180).

Sugeruje się, że kombinacja ekspozycji powoduje uszkodzenie układu limbicznego, a metale ciężkie i inne patogeny oddziaływają wspólnie z niedoborami w odżywianiu.

Metale ciężkie i inne obciążenia : toksyczny koktajl

Analiza danych sugeruje, że nowe przypadki ASD są powiązane z, a być może nawet wynikają z ekspozycji na metale ciężkie. Wiele dzieci z ASD wydaje się mieć genetyczne deficyty w mobilizacji rtęci, co może być podłożem zwiększonego obciążenia organizmu rtęcią i ołowiem. Metale ciężkie celują w te same obszary mózgu, które są dysfunkcyjne przy ASD: trimetylocyna (TMT) stanowi ciekawy paradygmat dla specyficznego typu uszkodzeń toksycznych powodowanych przez metale i ich pochodne. Można jednak zasadnie zakładać, że metale ciężkie są głównym winowajcą nowej fali przypadków ASD.

Wydaje się nieprawdopodobnym, że odpowiedzialnym jest jeden metal. Pożywienie pochodzące z morza jest źródłem metali ciężkich – ołów, cyna i rtęć osiągają aktualnie koncentracje to 1 ug/g – czyli dawka ogólna wynosi 3 ug/g. Z uwagi na fakt, że różne metale ciężkie wpływają na biochemiczne ścieżki na różne sposoby, mogą łącznie wywoływać dużo większe uszkodzenia.

Wstępne wyliczenia świadczą o znacznej toksyczności. Toksykologia organometali in vivo pozostaje niezbadana i zależy od podaży, zdolności detoksykacyjnych i procesów eksportu metali dziejących się równocześnie, zaobserwowano zniszczenie komórek w modelowych systemach przy koncentracjach 0.1 uM. Jeżeli jednostka nie ma zdolności do eksportu metali toksycznych, 100 g zanieczyszczonego pożywienia (np. 0.3 organometali w rybach) spożywane co tydzień przez 10 tygodni (łącznie 3 mg organometali) przez dziecko o wadze 20 kg zapewnia dawkę przekraczającą prób bezpieczeństwa i zbliża się do 1 uM – dawki toksycznej, oddziałującej na układ limbiczny.

Niezależnie od tego, nie tylko metale ciężkie uszkadzają układ limbiczny. Polichlorowane bifenyle powodują toksyczność w ten sam sposób, jak metale ciężkie i współdziałając z tymi metalami przy dokonywaniu uszkodzeń (290). Wiadomo, że kombinacja toksyn może spowodować większe uszkodzenie nawet, gdy każda poszczególna toksyna jest na „bezpiecznym” poziomie (291). Okaże się, czy wyłącznie metale ciężkie spowodowały nową falę ASD, czy też równoczesna ekspozycja na inne chemikalia (albo czynniki zakaźne) przeważyły szalę w stronę ASD.

Generalnie istnieją dowody na poparcie tezy Rottera (292), że potrzebny jest „dwuuderzeniowy” mechanizm (kombinacja podatności genetycznej i dodatkowy czynnik ryzyka) aby zaburzenia u danej jednostki stały się dużo poważniejsze. Dzieci z ASD różnią się od rówieśników w sposobie wydalania rtęci; ekspozycja na metale ciężkie i ich kumulacja mogą wyjaśnić zarówno uszkodzenia mózgu zaobserwowane u dzieci z ASD i wzrost liczby przypadków. Nie można jednak jeszcze bez żadnych wątpliwości stwierdzić, czy ekspozycja na metale ciężkie we wczesnym dzieciństwie wystarcza jako jedyny czynnik wywołujący ASD u osoby z predyspozycjami genetycznymi. Można podejrzewać, że ASD rozwija się bardzo rzadko bez obciążenia toksynami, w tym metalami ciężkimi.

Bibliografia:

  1. Deb, S. and Prasad, K.B. (1994) “The prevalence ofautistic disorder among children with a learning dis-ability.” Br.J. Psychiatry 165, 395—399.
  2. Palmer, R.F., Blanchard, S., Stein, Z., Mandell, D. and Miller, C. (2006) “Environmental mercury release, special education rates, and autism disorder: an ecological study of Texas.” Health & Place 12, 203—209.
  3. Gillberg, C. (1980) “Maternal age and infantile autism.” J. Autism Dev. Disord. 10, 293—297.
  4. Hultman, C.M., Sparen, P. and Cnattingius, S. (2002) “Perinatal risk factors for infantile autism.” Epidemi-ology 13, 417—423.
  5. Stromland, K., Nordin, V., Miller, M., Akerstrom, B. and Gillberg, C. (1994) “Autism in thalidomide embryopathy: a population study.” Dev. Med. Child Neurol. 36, 351—356.
  6. Nanson, J.L. (1992) “Autism in fetal alcohol syndrome: a report of six cases.” Alcohol Clin. Exp. Res. 16, 558 —565.
  7. Harris, S.R., MacKay, L.L. and Osborn, J.A. (1995) “Autistic behaviors in offspring ofmothers abusing alcohol and other drugs: a series of case reports.” Alcohol Clin. Exp. Res. 19, 660—665.
  8. Fombonne, E. (2002) “Is exposure to alcohol during pregnancy a risk factor for autism?”J. Autism Dev.Disord. 32, 243.
  9. Davis, E., Fennoy, I., Laraque, D., Kanem, N., Brown, G. and Mitchell, J. (1992) “Autism and developmen-tal abnormalities in children with perinatal cocaine exposure.” J. Natl. Med. Assoc. 84, 315—319.
  10. Moore, S.J., Turnpenny, P., Quinn, A., Glover, S., Lloyd, D.J., Montgomery, T. etal. (2000) “A clinical study of 57 children with fetal anticonvulsant syndromes.”J. Med. Genet. 37, 489—497.
  11. Schneider, T. and Przewlocki, R. (2005) “Behavioral alterations in rats prenatally exposed to valproic acid: animal model of autism.” Neuropsychopharmacology 30, 80—89.
  12. Hightower, J.M. and Moore, D. (2003) “Mercury levels in high-end consumers of fish.” Environ. Health Perspect. 111, 604-608.
  13. Carlsen, E., Giwercman, A., Keiding N. andSkakkebaek, N.E. (1992) “Evidence for decreasingquality of semen during past 50 years.” Brit. Med.J. 305, 609-613.
  14. Swan, S.H., Elkin, E.P. and Fenster, L. (2000) “The question of declining sperm density revisited: an analysis of 101 studies published 1934-1996.” Environ. Health Perspect. 108, 961-966.
  15. Telisman, S., Cvitkovic, P., Jurasovic, J., Pizent, A., Gavella, M. and Rocic, B. (2000) “Semen quality and reproductive endocrine function in relation to biomarkers of lead, cadmium, zinc, and copper in men.” Environ. Health Perspect. 108, 45-53.
  16. Cohen, D.J., Johnson, W.T. and Caparulo, B.K. (1976) “Pica and elevated blood lead level in autistic and atypical children.” Am.J. Dis. Child. 130, 47-48.
  17. Cohen, D.J., Paul, R., Anderson, G.M. and Harcherik, D.F. (1982) “Blood lead in autistic children.” Lancet 2, 94-95.
  18. Shearer, T.R., Larson, K., Neuschwander, J. and Gedney, B. (1982) “Minerals in the hair and nutrient intake of autistic children.” J. Autism Dev. Disord. 12, 25-34.
  19. Bithoney, W.G. (1986) “Elevated lead levels in children with nonorganic failure to thrive.” Pediatrics 78,891 -895.
  20. Accardo, P., Whitman, B., Caul, J. and Rolfe, U. (1988) “Autism and plumbism. A possible association.” Clin. Pediatr. (Phila.) 27, 41-44.
  21. Shannon, M.W. and Graef, J.W. (1992) “Lead intoxication in infancy.” Pediatrics 89, 87-90.
  22. Shannon, M. and Graef, J.W. (1996) “Lead intoxication in children with pervasive developmental disor-ders.”J Toxicol. Clin. Toxicol. 34, 177-181.
  23. Eppright, T.D., Sanfacon, J.A. and Horwitz, E.A. (1996) “Attention deficit hyperactivity disorder, infantile autism, and elevated blood-lead: a possible relationship.” MissouriMed. 93, 136-138.
  24. Kumar, A., Dey, P.K., Singla, P.N., Ambasht, R.S. and Upadhyay, S.K. (1998) “Blood lead levels inchildren with neurological disorders.”J. Trop. Pediatr. 44, 320-322.
  25. Coltman, C.A., Jr. (1969) “Pagophagia and iron lack.” J. Am. Med. Assoc. 207, 513-516.
  26. Denton, D. (1982) The Hunger for Salt. Berlin: Springer.
  27. Baldwin, D.R. and Marshall, W.J. (1999) “Heavy metal poisoning and its laboratory investigation.” Ann. Clin. Biochem. 36 (Pt 3), 267-300.
  28. Lidsky, T.I. and Schneider, J.S. (2005) “Autism and autistic symptoms associated with childhoodlead poi-soning.”J. Appl. Res. 5, 80-87.
  29. Hallaway, N. andStrauts, Z. (1995) TurningLeadinto Gold:HowHeavyMetalPoisoningCanAffectYour Child and How to Prevent and Treat It. Vancouver: New Start.
  30. Bernard, S., Enayati, A., Redwood, L., Roger, H. and Binstock, T. (2001) “Autism: a novel form ofmercury poisoning.” Med. Hypotheses 56, 462-471.
  31. Farris, F.F., Dedrick, R.L., Allen, P.V. and Smith, J.C. (1993) “Physiological model for the pharmaco-kinetics of methyl mercury in the growing rat.” Toxicol. Appl. Pharmacol. 119, 74-90.
  32. Suzuki, T., Hongo, T., Yoshinaga, J., Imai, H., Nakazawa, M., Matsuo, N. et al. (1993) “The hair-organ relationship in mercury concentration in contemporary Japanese.” Arch. Environ. Health 48, 221 -229.
  33. Wecker, L., Miller, S.B., Cochran, S.R., Dugger, D.L. andJohnson, W.D. (1985) “Trace element concentra-tions in hair from autistic children.” J. Ment. Defic. Res. 29 (Pt 1), 15-22.
  34. Ip, P., Wong, V., Ho, M., Lee, J. and Wong, W. (2004) “Mercury exposure in children with autistic spectrum disorder: case-control study.” J. ChildNeurol. 19, 431-434.
  35. Fido, A. and Al Saad, S. (2005) “Toxic trace elements in the hair of children with autism.” Autism 9,290-298.
  36. Audhya, T. (2004) “Nutritional intervention in autism.” Proc. Autism 1. Conf. June 28. Online at: http://www.fltwood.com/onsite/autism/2004/03.shtml
  37. Adams, J.B., Romdalvik, J., Ramanujam, V.M.S. and Legator, M. (2003) “Research programs: current projects. Baby tooth study.” Autism/Aspergers Research Program at Arizona State University. http://www .eas.asu.edu/~autism/Research/Current.html
  38. Gonzalez-Ramirez, D., Maiorino, R.M., Zuniga-Charles, M., Xu, Z., Hurlbut, K.M., Junco-Munoz, P. etal (1995) “Sodium 2,3-dimercaptopropane-1-sulfonate challenge test for mercury in humans: II. Urinarymercury, porphyrins and neurobehavioral changes ofdental workers in Monterrey, Mexico.” J. Pharmacol.Exp. Ther. 272, 264-274.
  39. Woods, J.S., Martin, M.D., Naleway, C.A. and Echeverria, D. (1993) “Urinary porphyrin profiles as a biomarker of mercury exposure: studies on dentists with occupational exposure to mercury vapor.” J. Toxicol. Environ. Health 40, 235 -246.
  40. Pingree, S.D., Simmonds, P.L., Rummel, K.T. and Woods, J.S. (2001) “Quantitative evaluation of urinary porphyrins as a measure of kidney mercury content and mercury body burden during prolonged methylmercury exposure in rats.” Toxicol. Sci. 61 , 234-240.
  41. Rosen, J.F. and Markowitz, M.E. (1993) “Trends in the management of childhood lead poisonings.” Neurotoxicology14, 211 -217.
  42. Nataf, R., Skorupka, C., Amet, L., Lam, A., Springbett, A. and Lathe, R. (2005) “Porphyrinuria in child-hood autistic disorder.” Submitted for publication.
  43. Woods, J.S. (1996) “Altered porphyrin metabolism as a biomarker of mercury exposure and toxicity.” Can. J. Physiol. Pharmacol. 74, 210-215.
  44. Wang, J.P., Qi, L., Zheng, B., Liu, F., Moore, M.R. andNg, J.C. (2002) “Porphyrins as early biomarkers for arsenic exposure in animals and humans.” Celi Mol. Biol. (Noisy.-le-grand) 48, 835-843.
  45. Marks, G.S., Zelt, D.T. and Cole, S.P. (1982) “Alterations in the heme biosynthetic pathway as an index of exposure to toxins.” Can. J. Physiol. Pharmacol. 60, 1017-1026.
  46. Hill, R.H. (1985) “Effects ofpolyhalogenated aromatic compounds on porphyrin metabolism.” Environ.Health Perspect. 60, 139-143.
  47. Holmes, A.S., Blaxill, M.F. and Haley, B.E. (2003) “Reduced levels of mercury in first baby haircuts of autistic children.” Int.J. Toxicol. 22, 277-285.
  48. Juul-Dam, N., Townsend, J. and Courchesne, E. (2001) “Prenatal, perinatal, and neonatal factors in autism, pervasive developmental disorder-not otherwise specified, and the general population.” Pediatrics 107, E63.
  49. Lonsdale, D., Shamberger, R.J. and Audhya, T. (2002) “Treatment of autism spectrum children with thiamine tetrahydrofurfuryl disulfide: a pilot study.” Neuroendocrinol. Lett. 23, 303 -308.
  50. Bradstreet, J. (2003) “A case control study of mercury burden in children with autistic spectrum disor-ders.” J. Am. Phys. Surg. 8, 76-79.
  51. Holmes, A.S. (2003) Chelation ofMercury for the Treatment ofAutism. http://www.healing-arts.org /children/holmes.htm
  52. Myers, G.J., Davidson, P.W., Palumbo, D., Shamlaye, C., Cox, C., Cernichiari, E. etal. (2000) “Secondary analysis from the Seychelles Child Development Study: the child behavior checklist.” Environ. Res. 84,12-19.
  53. Grandjean, P., Weihe, P. and White, R.F. (1995) “Milestone development in infants exposed to methylmercury from human milk.” Neurotoxicology16, 27-33.
  54. Steuerwald, U., Weihe, P., Jorgensen, P.J., Bjerve, K., Brock, J., Heinzow, B. etal. (2000) “Maternal seafood diet, methylmercury exposure, and neonatal neurologic function.” J. Pediatr. 136, 599-605.
  55. Hu, L.-W., Bernard, J.A. and Che, J. (2003) “Neutron activation analysis of hair samples for the identifica­tion of autism.” Trans. Am. Nuclear Soc. 89, 16-20.
  56. Adams, J.B. and Romdalvik, J. (2004) Arizona State University: Autism Baby Hair Study. http://www .bridges4kids.org/articles/8-04/AZ7-04.html
  57. Adams, J.B. (2004) “A review of the autism-mercury connection.” Conference presentation, Proc. Ann. Meeting Autism Soc. America.
  58. Grandjean, P., Jorgensen, P.J. andWeihe, P. (1994) “Human milkas asource of methylmercury exposure in infants.” Environ. Health Perspect. 102, 74-77.
  59. 59 . Brouwer, O. F. , Onkenhout, W. , Edelbroek, P.M. , de Kom, J. F., de Wolff, F.A. and Peters, A. C. (1992) “Increased neurotoxicity of arsenic in methylenetetrahydrofolate reductase deficiency.” Clin. Neurol. Neurosurg. 94, 307-310.
  60. Kang, S.S., Zhou, J., Wong, P.W., Kowalisyn, J. and Strokosch, G. (1988) “Intermediate homocysteinemia: a thermolabile variant of methylenetetrahydrofolate reductase.” Am. J. Hum. Genet. 43, 414-421.
  61. Frosst, P., Blom, H.J., Milos, R., Goyette, P., Sheppard, C.A., Matthews, R.G. et al. (1995) “A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase.” Nat. Genet. 10, 111-113.
  62. Rozen, R. (1996) “Molecular genetics of methylenetetrahydrofolate reductase deficiency.” J. Inherit. Metab. Dis. 19, 589—594.
  63. Dean, J.C., Moore, S.J., Osborne, A., Howe, J. and Turnpenny, P.D. (1999) “Fetal anticonvulsant syndrome and mutation in the maternal MTHFR gene.” Clin. Genet. 56, 216—220.
  64. Boris, M., Goldblatt, A., Galanko, J. and James, S.J. (2004) “Association of MTHFR gene variants with autism.”/ Am. Phys. Surg. 9, 106—108.
  65. Walsh, T.J., Usman, A. and Tarpey, J. (2001) “Disordered metal metabolism in a large autism population.” Proc. Am. Psychol. Assoc. Conf. New Orleans. http://www.hriptc.org/metal_autism.html
  66. Serajee, F.J., Nabi, R., Zhong, H. and Huq, M. (2004) “Polymorphisms in xenobiotic metabolism genes and autism.”/ Child Neurol. 19, 413—417.
  67. Woods, J.S., Echeverria, D., Heyer, N.J., Simmonds, P.L., Wilkerson, J. and Farin, F.M. (2005) “The associa-tion between genetic polymorphisms ofcoproporphyrinogen oxidase and an atypical porphyrinogenic response to mercury exposure in humans.” Toxicol. Appl. Pharmacol. 206, 113—120.
  68. Brown, A.W., Aldridge, W.N., Street, B.W. and Verschoyle, R.D. (1979) “The behavioral and neuro-pathologic sequelae of intoxication by trimethyltin compounds in the rat.” Am.J. Pathol. 97, 59—82.
  69. Kutscher, C.L. (1992) “A morphometric analysis of trimethyltin-induced change in rat brain using the Timm technique.” Brain Res. Bull. 28, 519—527.
  70. Dyer, R.S., Deshields, T.L. and Wonderlin, W.F. (1982) “Trimethyltin-induced changes in gross morphol-ogy of the hippocampus.” Neurobehav. Toxicol. Teratol. 4, 141—147.
  71. Chang, L.W., Tiemeyer, T.M., Wenger, G.R. and McMillan, D.E. (1982) “Neuropathology ofmouse hip-pocampus in acute trimethyltin intoxication.” Neurobehav. Toxicol. Teratol. 4, 149—156.
  72. Ruppert, P.H., Walsh, T.J., Reiter, L.W. and Dyer, R.S. (1982) “Trimethyltin-induced hyperactivity: time course and pattern.” Neurobehav. Toxicol. Teratol. 4, 135 —139.
  73. Miller, D.B. and O’Callaghan, J.P. (1984) “Biochemical, functional and morphological indicators of neurotoxicity: effects of acute administration of trimethyltin to the developing rat.”J Pharmacol. Exp. Ther. 231, 744—751.
  74. Paule, M.G., Reuhl, K., Chen, J.J., Ali, S.F. and Slikker, W., Jr. (1986) “Developmental toxicology oftrimethyltin in the rat.” Toxicol. Appl. Pharmacol. 84, 412—417.
  75. Robertson, D.G., Gray, R.H. and de la Iglesia, F.A. (1987) “Quantitative assessment of trimethyltin induced pathology of the hippocampus.” Toxicol. Pathol. 15, 7—17.
  76. Ishida, N., Akaike, M., Tsutsumi, S., Kanai, H., Masui, A., Sadamatsu, M. et al. (1997) “Trimethyltin syndrome as a hippocampal degeneration model: temporal changes and neurochemical features ofseizure susceptibility and learning impairment.” Neuroscience 81, 1183—1191.
  77. Tsunashima, K., Sadamatsu, M., Takahashi, Y., Kato, N. and Sperk, G. (1998) “Trimethyltin intoxication induces marked changes in neuropeptide expression in the rat hippocampus.” Synapse29, 333—342.
  78. Fiedorowicz, A., Figiel, I., Kaminska, B., Zaremba, M., Wilk, S. and Oderfeld-Nowak, B. (2001) “Dentate granule neuron apoptosis and glia activation in murine hippocampus induced by trimethyltin exposure.”Brain Res. 912, 116—127.
  79. Bruccoleri, A., Pennypacker, K.R. and Harry, G.J. (1999) “Effect ofdexamethasone on elevated cytokine mRNA levels in chemical-induced hippocampal injury.” J. Neurosci. Res. 57, 916—926.
  80. Bruccoleri, A., Brown, H. and Harry, G.J. (1998) “Cellular localization and temporal elevation oftumor necrosis factor-alpha, interleukin-1 alpha, and transforming growth factor-beta 1 mRNA in hippocampal injury response induced by trimethyltin.” J. Neurochem. 71, 1577—1587.
  81. Brown, A.W., Verschoyle, R.D., Street, B.W., Aldridge, W.N. and Grindley, H. (1984) “The neurotoxicityof trimethyltin chloride in hamsters, gerbils and marmosets.” J. Appl. Toxicol. 4, 12—21.
  82. Gozzo, S., Perretta, G., Monaco, V., Andreozzi, U. and Rossiello, E. (1993) “The neuropathology of trimethyltin in the marmoset (Callithrix jacchus) hippocampal formation.” Ecotoxicol. Environ. Saf. 26, 293—301.
  83. Rey, C., Reinecke, H.J. and Besser, R. (1984) “Methyltin intoxication in six men; toxicologic and clinical aspects.” Vet. Hum. Toxicol. 26, 121—122.
  84. Besser, R., Kramer, G., Thumler, R., Bohl, J., Gutmann, L. and Hopf, H.C. (1987) “Acute trimethyltin limbic-cerebellar syndrome.” Neurology 37, 945—950.
  85. van Heijst, A.N.P. (1993) “Trimethyltin compounds.” Int. Prog. Chem. Safety Group: Poisons Information Monograph G019. http://www.inchem.org/documents/pims/chemical/pimg019.htm
  86. Kreyberg, S., Torvik, A., Bjorneboe, A., Wiik-Larsen, W. and Jacobsen, D. (1992) “Trimethyltin poison-ing: report ofa case with postmortem examination.” Clin. Neuropathol. 11 , 256-259.
  87. Aschner, M. and Aschner, J.L. (1992) “Cellular and molecular effects oftrimethyltin and triethyltin: rele-vance to organotin neurotoxicity.” Neurosci. Biobehav. Rev. 16, 427-435.
  88. Thompson, T.A., Lewis, J.M., Dejneka, N.S., Severs, W.B., Polavarapu, R. and Billingsley, M.L. (1996)”Induction of apoptosis by organotin compounds in vitro: neuronal protection with antisense oligonucleotides directed against stannin.” J. Pharmacol. Exp. Ther. 276, 1201 -1216.
  89. Doctor, S.V., Costa, L.G. and Murphy, S.D. (1982) “Effect of trimethyltin on chemically-induced seizures.” Toxicol. Lett. 13, 217-223.
  90. Wenger, G.R., McMillan, D.E. and Chang, L.W. (1984) “Behavioral effects oftrimethyltin in two strains ofmice. I. Spontaneous motor activity.” Toxicol. Appl. Pharmacol. 73, 78-88.
  91. Isaacson, R.L. (2002) “Unsolved mysteries: the hippocampus.” Behav. Cogn. Neurosci. Rev. 1, 87-107.
  92. Ishido, M., Masuo, Y., Oka, S., Kunimoto, M. and Morita, M. (2002) “Application ofsupermex system to screen behavioral traits produced by tributyltin in the rat.” J. Health Sci. 48, 451 -454.
  93. Reiter, L.W. and Ruppert, P.H. (1984) “Behavioral toxicity of trialkyltin compounds: a review.” Neurotoxicology5, 177-186.
  94. Reuhl, K.R. and Cranmer, J.M. (1984) “Developmental neuropathology of organotin compounds.” Neurotoxicology5, 187-204.
  95. Chang, L.W. (1990) “The neurotoxicology and pathology of organomercury, organolead, and organ-otin.”J. Toxicol. Sci. 15, Suppl 4, 125-151.
  96. Koczyk, D. (1996) “How does trimethyltin affect the brain? Facts and hypotheses.” Acta Neurobiol. Exp. (Wars.) 56, 587-596.
  97. Swartzwelder, H.S., Holahan, W. and Myers, R.D. (1983) “Antagonism by d-amphetamine of trim-ethyltin-induced hyperactivity evidence toward an animal model of hyperkinetic behavior.” Neuro-pharmacology 22, 1049-1054.
  98. Young, J.S. and Fechter, L.D. (1986) “Trimethyltin exposure produces an unusual form oftoxic auditory damage in rats.” Toxicol. Appl. Pharmacol. 82, 87-93.
  99. Eastman, C.L., Young, J.S. and Fechter, L.D. (1987) “Trimethyltin ototoxicity in albino rats.” Neurotoxicol.Teratol. 9, 329-332.
  100. Hoeffding, V. and Fechter, L.D. (1991) “Trimethyltin disrupts auditory function and cochlear morphol-ogy in pigmented rats.” Neurotoxicol. Teratol. 13, 135-145.
  101. Tang, X.J., Lai, G.C., Huang, J.X., Li, L.Y., Deng, Y.Y., Yue, F. et al. (2002) “Studies on hypokalemiainduced by trimethyltin chloride.” Biomed. Environ. Sci. 15, 16-24.
  102. Chang, L.W. (1984) “Hippocampal lesions induced by trimethyltin in the neonatal rat brain.” Neuro-toxicology5, 205-215.
  103. Swartzwelder, H.S., Dyer, R.S., Holahan, W. and Myers, R.D. (1981) “Activity changes in rats following acute trimethyltin exposure.” Neurotoxicology2, 589-593.
  104. Miller, D.B., Eckerman, D.A., Krigman, M.R. and Grant, L.D. (1982) “Chronic neonatal organotin exposure alters radial-arm maze performance in adult rats.” Neurobehav. Toxicol. Teratol. 4, 185 -190.
  105. Walsh, T.J., Gallagher, M., Bostock, E. and Dyer, R.S. (1982) “Trimethyltin impairs retention ofa passive avoidance task.” Neurobehav. Toxicol. Teratol. 4, 163-167.
  106. Messing, R.B., Bollweg, G., Chen, Q. and Sparber, S.B. (1988) “Dose-specific effects oftrimethyltin poi-soning on learning and hippocampal corticosterone binding.” Neurotoxicology9, 491 -502.
  107. Walsh, T.J., McLamb, R.L. and Tilson, H.A. (1984) “Organometal-induced antinociception: a time- and dose-response comparison oftriethyl and trimethyl lead and tin.” Toxicol. Appl. Pharmacol. 73, 295 -299.
  108. Dyer, R.S., Wonderlin, W.F. and Walsh, T.J. (1982) “Increased seizure susceptibility following tri-methyltin administration in rats.” Neurobehav. Toxicol. Teratol. 4, 203 -208.
  109. Sloviter, R.S., von Knebel, D.C., Walsh, T.J. and Dempster, D.W. (1986) “On the role ofseizure activityin the hippocampal damage produced by trimethyltin.” Brain Res. 367, 169-182.
  110. Johnson, C.T., Dunn, A.R. and Swartzwelder, H.S. (1984) “Disruption oflearned and spontaneous alter-nation in the rat by trimethyltin: chronic effects.” Neurobehav. Toxicol. Teratol. 6, 337-340.
  111. Stanton, M.E., Jensen, K.F. and Pickens, C.V. (1991) “Neonatal exposure to trimethyltin disrupts spatial delayed alternation learning in preweanling rats.” Neurotoxicol. Teratol. 13, 525-530.
  112. Dyer, R.S., Howell, W.E. and Wonderlin, W.F. (1982) “Visual system dysfunction following acute trimethyltin exposure in rats.” Neurobehav. Toxicol. Teratol. 4, 191 —195.
  113. Yanofsky, N.N., Nierenberg, D. and Turco, J.H. (1991) “Acute short-term memory loss from trimethyltin exposure.”J. Emerg. Med. 9, 137—139.
  114. Gale, N.L., Adams, C.D., Wixson, B.G., Loftin, K.A. and Huang, Y.W. (2002) “Lead concentrations in fish and river sediments in the old lead belt ofMissouri.” Environ. Sci. Technol. 36, 4262—4268.
  115. Petit, T.L., Alfano, D.P. and LeBoutillier, J.C. (1983) “Early lead exposure and the hippocampus: a review and recent advances.” Neurotoxicology 4, 79—94.
  116. Munoz, C., Garbe, K., Lilienthal, H. and Winneke, G. (1988) “Significance of hippocampal dysfunction in low level lead exposure of rats.” Neurotoxicol. Teratol. 10, 245—253.
  117. Lorenzo, A.V., Gewirtz, M. and Averill, D. (1978) “CNS lead toxicity in rabbit offspring.” Environ. Res. 17, 131—150.
  118. Bondy, S.C., Hong, J.S., Tilson, H.A. andWalsh, T.J. (1985) “Effects of triethyl lead on hot-plate respon-siveness and biochemical properties ofhippocampus.” Pharmacol. Biochem. Behav. 22, 1007—1011.
  119. Moreira, E.G., Vassilieff, I. and Vassilieff, V.S. (2001) “Developmental lead exposure: behavioral alter-ations in the short and long term.” Neurotoxicol. Teratol. 23, 489—495.
  120. Stiles, K.M. and Bellinger, D.C. (1993) “Neuropsychological correlates of low-level lead exposure in school-age children: a prospective study.” Neurotoxicol. Teratol. 15, 27—35.
  121. IARC (1987) “Fluorides (inorganic) used in drinking water.” International Agency for Research on Cancer (IARC) Monographs Programme on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Supplement 7, 208. http://www-cie.iarc.fr/htdocs/monographs/suppl7/fluorides.html
  122. Wilkinson, R.R. (1984) “Technoeconomic and environmental assessment of industrial organotin com-pounds.” Neurotoxicology 5, 141—158.
  123. Hoch, M. (2001) “Organotin compounds in the environment — an overview.” Appl. Geochem. 16,719—743.
  124. Borghi, V. and Porte, C. (2002) “Organotin pollution in deep-sea fish from the northwestern Mediterra-nean.” Environ. Sci. Technol. 36, 4224—4228.
  125. Goldman, L.R. and Shannon, M.W. (2001) “Technical report: mercury in the environment: implications for pediatricians.” Pediatrics 108, 197—205.
  126. Falter, R. andScholer, H.F. (1994) “Determination of methyl-, ethyl-, phenyl and total mercury in Neckar River fish.” Chemosphere29, 1333—1338.
  127. Burger, J. and Campbell, K.R. (2004) “Species differences in contaminants in fish on and adjacent to the Oak Ridge Reservation, Tennessee.” Environ. Res. 96, 145—155.
  128. Johnsson, C., Sallsten, G., Schutz, A., Sjors, A. and Barregard, L. (2004) “Hair mercurylevels versus fresh-water fish consumptionin householdmembers ofSwedish anglingsocieties.” Environ. Res. 96, 257—263.
  129. United Nations Environment Program (2003) Global Mercury Assessment Report; Mercury Levels in Fish/ Shellfish in Different Regions of the World. Online at http://www.chem.unep.ch/mercury/Report/GMA-report-TOC.htm, Chapter 4, Table 0.5.
  130. Geier, D.A. and Geier, M.R. (2004) “A comparative evaluation ofthe effects ofMMR immunization and mercury doses from thimerosal-containing childhood vaccines on the population prevalence ofautism.” Med. Sci. Monit. 10, I33—139.
  131. Verstraeten, T., Davis, R.L., DeStefano, F., Lieu, T.A., Rhodes, P.H., Black, S.B. et al. (2003) “Safety of thimerosal-containing vaccines: a two-phased study of computerized health maintenance organization databases.” Pediatrics 112, 1039—1048.
  132. Mulder, E.J., Anderson, G.M., Kema, I.P., de Bildt, A., van Lang, N.D., den Boer, J.A. et al. (2004) “Platelet serotonin levels in pervasive developmental disorders and mental retardation: diagnostic group differ-ences, within-group distribution, and behavioral correlates.” J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 43,491 —499.
  133. Grandjean, P., White, R.F., Weihe, P. and Jorgensen, P.J. (2003) “Neurotoxic risk caused by stable and variable exposure to methylmercury from seafood.” Ambul. Pediatr. 3, 18—23.
  134. Murata, K., Weihe, P., Budtz-Jorgensen, E., Jorgensen, P.J. and Grandjean, P. (2004) “Delayed brainstem auditory evoked potential latencies in 14-year-old children exposed to methylmercury.” J. Pediatr. 144,177—183.
  135. 135. Marsh, D.O., Clarkson, T.W., Cox, C., Myers, G.J., Amin-Zaki, L. and Al Tikriti, S. (1987) “Fetal methylmercury poisoning. Relationship between concentration in single strands of maternal hair and child effects.” Arch. Neurol. 44, 1017-1022.
  136. Harada, M. (1995) “Minamata disease: methylmercury poisoning in Japan caused by environmental pol-lution.” Crit. Rev. Toxicol. 25, 1 -24.
  137. Iesato, K., Wakashin, M., Wakashin, Y. and Tojo, S. (1977) “Renal tubular dysfunction in Minamata disease. Detection of renal tubular antigen and beta-2-microglobin in the urine.” Ann. Intern. Med. 86, 731-737.
  138. Chrysochoou, C., Rutishauser, C., Rauber-Luthy, C., Neuhaus, T., Boltshauser, E. and Superti-Furga, A. (2003) “An 11-month-old boy with psychomotor regression and auto-aggressive behaviour.” Eur. J. Pediatr. 162, 559-561.
  139. Korogi, Y., Takahashi, M., Sumi, M., Hirai, T., Okuda, T., Shinzato, J. et al. (1994) “MR imaging ofMinamata disease: qualitative and quantitative analysis.” Radiat. Med. 12, 249-253.
  140. Korogi, Y., Takahashi, M., Okajima, T. and Eto, K. (1998) “MR findings ofMinamata disease – organic mercury poisoning.” J. Magn. Reson. Imaging8, 308-316.
  141. Moller-Madsen, B. and Danscher, G. (1991) “Localization of mercury in CNS of the rat. IV. The effect of selenium on orally administered organic andinorganic mercury.” Toxicol.Appl. Pharmacol. 108,457-473.
  142. Sakamoto, M., Kakita, A., Wakabayashi, K., Takahashi, H., Nakano, A. and Akagi, H. (2002) “Evaluation ofchanges in methylmercury accumulation in the developing rat brain and its effects: a study with con-secutive and moderate dose exposure throughout gestation andlactation periods.” BrainRes. 949,5 1-59.
  143. Cicmanec, J.L. (1996) “Comparison offour human studies of perinatal exposure to methylmercury for use in risk assessment.” Toxicology111 , 157-162.
  144. Shenker, B.J., Guo, T.L. and Shapiro, I.M. (2000) “Mercury-induced apoptosis in human lymphoid cells: evidence that the apoptotic pathway is mercurial species dependent.” Environ. Res. 84, 89-99.
  145. Magos, L., Brown, A.W., Sparrow, S., Bailey, E., Snowden, R.T. and Skipp, W.R. (1985) “The comparative toxicology of ethyl- and methylmercury.” Arch. Toxicol. 57, 260-267.
  146. Lehotzky, K., Szeberenyi, J.M., Ungvary, G. and Kiss, A. (1988) “Behavioral effects of prenatal methoxy-ethyl-mercury chloride exposure in rat pups.” Neurotoxicol. Teratol. 10, 471 -474.
  147. Pichichero, M.E., Cernichiari, E., Lopreiato, J. and Treanor, J. (2002) “Mercury concentrations and metab-olism ininfants receiving vaccines containing thiomersal: a descriptivestudy.”Lancet360, 1737-1741.
  148. Ueha-Ishibashi, T., Oyama, Y., Nakao, H., Umebayashi, C., Nishizaki, Y., Tatsuishi, T. et al. (2004) “Effect of thimerosal, a preservative in vaccines, on intracellular Ca2+ concentration of rat cerebellar neurons.” Toxicology 195, 77-84.
  149. Burbacher, T.M., Shen, D.D., Liberato, N., Grant, K.S., Cernichiari, E. and Clarkson, T. (2005) “Compari-son ofblood and brain mercury levels in infant monkeys exposed to methylmercury or vaccines contain-ing thimerosal.” Environ. Health Perspect. 113, 1015-1021.
  150. Havarinasab, S., Haggqvist, B., Bjorn, E., Pollard, K.M. and Hultman, P. (2005) “Immunosuppressive and autoimmune effects of thimerosal in mice.” Toxicol. Appl. Pharmacol. 204, 109-121.
  151. Haggqvist, B., Havarinasab, S., Bjorn, E. and Hultman, P. (2005) “The immunosuppressive effect of methylmercurydoes not preclude development ofautoimmunityin geneticallysusceptible mice.” Toxicology208, 149-164.
  152. Hornig, M., Chian, D. and Lipkin, W.I. (2004) “Neurotoxic effects of postnatal thimerosal are mouse strain dependent.” Mol. Psychiatry9, 833-845.
  153. Miu, A.C., Andreescu, C.E., Vasiu, R. and Olteanu, A.I. (2003) “A behavioral and histological studyofthe effects of long-term exposure of adult rats to aluminum.” Int. J. Neurosci. 113, 1197-1211.
  154. Offit, P.A. andJew, R.K. (2003) “Addressing parents’ concerns: do vaccines contain harmful preservatives, adjuvants, additives, or residuals?” Pediatrics 112, 1394-1397.
  155. Golub, M.S. and Germann, S.L. (2001) “Long-term consequences of developmental exposure to aluminum in a suboptimal diet for growth and behavior ofSwiss Webster mice.” Neurotoxicol. Teratol. 23,365 -372.
  156. Golub, M.S., Gershwin, M.E., Donald, J.M., Negri, S. and Keen, C.L. (1987) “Maternal and developmen-tal toxicity of chronic aluminum exposure in mice.” Fundam. Appl. Toxicol. 8, 346-357.
  157. Ministry of Agriculture, F.a.F.U. (1999) “The 1997 total diet study: aluminium, arsenic, cadmium, chromium, copper, lead, mercury, nickel, selenium, tin and zinc.” Food Surveillance Information Sheet 191 .
  158. Petit, T.L. and LeBoutillier, J.C. (1986) “Zincdeficiency in the postnatal rat: implications for lead toxicity.” Neurotoxicology 7, 237—246.
  159. Hunt, C.D. and Idso, J.P. (1995) “Moderate copper deprivation during gestation and lactation affects dentate gyrus and hippocampal maturation in immature male rats.”J. Nutr. 125, 2700—2710.
  160. Latif, A., Heinz, P. and Cook, R. (2002) “Iron deficiency in autism and Asperger syndrome.” Autism 6, 103—114.
  161. Rao, R., de Ungria, M., Sullivan, D., Wu, P., Wobken, J.D., Nelson, C.A. etal. (1999) “Perinatal brain iron deficiency increases the vulnerability of rat hippocampus to hypoxic ischemic insult.” J. Nutr. 129,199 —206.
  162. Bradman, A., Eskenazi, B., Sutton, P., Athanasoulis, M. and Goldman, L.R. (2001) “Iron deficiencyassoci-ated with higher blood lead in children living in contaminated environments.” Environ. Health Perspect. 109, 1079—1084.
  163. Rayman, M.P. (2000) “The importance of selenium to human health.” Lancet356, 233—241.
  164. Whanger, P.D. (2001) “Selenium and the brain: a review.” Nutr. Neurosci. 4, 81 —97.
  165. Kryukov, G.V., Castellano, S., Novoselov, S.V., Lobanov, A.V., Zehtab, O., Guigo, R. etal. (2003) “Charac-terization of mammalian selenoproteomes.” Science 300, 1439—1443.
  166. Arthur, J.R. (2000) “The glutathione peroxidases.” CellMol. LifeSci. 57, 1825—1835.
  167. Schomburg, L., Schweizer, U., Holtmann, B., Flohe, L., Sendtner, M. and Kohrle, J. (2003) “Gene disrup-tion discloses role of selenoprotein P in selenium delivery to target tissues.” Biochem.J. 370, 397—402.
  168. Sasakura, C. and Suzuki, K.T. (1998) “Biological interaction between transition metals (Ag, Cd and Hg), selenide/sulfide and selenoprotein P.”J. Inorg. Biochem. 71, 159—162.
  169. Hill, K.E., Zhou, J., McMahan, W.J., Motley, A.K. andBurk, R.F. (2004) “Neurological dysfunction occurs in mice with targeted deletion of the selenoprotein P gene.” J. Nutr. 134, 157—161.
  170. Morimoto, K., Iijima, S. and Koizumi, A. (1982) “Selenite prevents the induction of sister-chromatid exchanges by methyl mercury and mercuric chloride in human whole-blood cultures.” Mutat. Res. 102,183 —192.
  171. Frisk, P., Wester, K., Yaqob, A. and Lindh, U. (2003) “Selenium protection against mercury-induced apoptosis and growth inhibition in cultured K-562 cells.” Biol. Trace Elem. Res. 92, 105—114.
  172. Satoh, H., Yasuda, N. and Shimai, S. (1985) “Development of reflexesin neonatal mice prenatally exposed to methylmercury and selenite.” Toxicol. Lett. 25, 199—203.
  173. Watanabe, C., Yin, K., Kasanuma, Y. and Satoh, H. (1999) “In utero exposure to methylmercury and Se deficiency converge on the neurobehavioral outcome in mice.” Neurotoxicol. Teratol. 21 , 83—88.
  174. James, S.J., Slikker, W., III, Melnyk, S., New, E., Pogribna, M. and Jernigan, S. (2005) “Thimerosal neurotoxicity is associated with glutathione depletion: protection with glutathione precursors.” Neurotoxicology 26, 1 —8.
  175. Yorbik, O., Sayal, A., Akay, C., Akbiyik, D.I. andSohmen, T. (2002) “Investigation of antioxidant enzymes in children with autistic disorder.” Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 67, 341 —343.
  176. Weber, G.F., Maertens, P., Meng, X.Z. and Pippenger, C.E. (1991) “Glutathione peroxidase deficiency and childhood seizures.” Lancet 337, 1443—1444.
  177. Ramaekers, V.T., Calomme, M., Vanden Berghe, D. and Makropoulos, W. (1994) “Selenium deficiency triggering intractable seizures.” Neuropediatrics 25, 217—223.
  178. Esworthy, R.S., Binder, S.W., Doroshow, J.H. and Chu, F.F. (2003) “Microflora trigger colitis in mice defi-cient in selenium-dependent glutathione peroxidase and induce Gpx2 gene expression.” Biol. Chem. 384,597 —607.
  179. 179. Chu, F.F., Esworthy, R.S., Chu, P.G., Longmate, J.A., Huycke, M.M., Wilczynski, S. et al. (2004) “Bacteria-induced intestinal cancer in mice with disrupted Gpx1 and Gpx2 genes.” Cancer Res. 64,962—968.
  180. Adams, J.B., Holloway, C.E., George, F. and Quig, D. (2003) “Toxic metals and essential metals in the hair of children with autism and their mothers.” DAN! Conference,3—5 October. Online at: http://www .autismwebsite.com/ari/dan/adams1.htm
  181. Donnelly, S., Loscher, C.E., Lynch, M.A. and Mills, K.H. (2001) “Whole-cell but not acellular pertussis vaccines induce convulsive activity in mice: evidence of a role for toxin-induced interleukin-1beta in a new murine model for analysis ofneuronal side effects ofvaccination.” Infect. Immun. 69, 4217—4223.
  182. 182. Braun, J.S., Sublett, J.E., Freyer, D., Mitchell, T.J., Cleveland, J.L., Tuomanen, E.I. et al. (2002) “Pneumococcal pneumolysin and H(2)O(2) mediate brain cell apoptosis during meningitis.” J. Clin. Invest.109, 19-27.
  183. 183. Visser, P.J., Krabbendam, L., Verhey, F.R., Hofman, P.A., Verhoeven, W.M., Tuinier, S. et al. (1999) “Brain
    correlates of memory dysfunction in alcoholic Korsakoff’s syndrome.”J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 67,774-778.
  184. Martin, P.R., Singleton, C.K. and Hiller-Sturmhofel, S. (2003) “The role of thiamine deficiency in alco-holic brain disease.” Alcohol Res. Health 27, 134-142.
  185. Kurth, C., Wegerer, V., Reulbach, U., Lewczuk, P., Kornhuber, J., Steinhoff, B.J. et al. (2004) “Analysis of hippocampal atrophy in alcoholic patients by a Kohonen feature map.” Neuroreport 15, 367-371.
  186. den Heijer, T., Vermeer, S.E., Clarke, R., Oudkerk, M., Koudstaal, P.J., Hofman, A. et al. (2003) “Homocysteine and brain atrophy on MRI of non-demented elderly.” Brain 126, 170-175.
  187. Watanabe, A. (1998) “Cerebral changes in hepatic encephalopathy.” J. Gastroenterol. Hepatol. 13,752-760.
  188. 188. Shapre, L.G., Olney, J.W., Ohlendorf, C., Lyss, A., Zimmerman, M. and Gale, B. (1975) “Brain damage and
    associated behavioral deficits following the administration of L-cysteine to infant rats.” Pharmacol.Biochem. Behav. 3, 291 -298.
  189. Streck, E.L., Bavaresco, C.S., Netto, C.A. and Wyse, A.T. (2004) “Chronic hyperhomocysteinemia provokes a memory deficit in rats in the Morris water maze task.” Behav. Brain Res. 153, 377-381.
  190. Kubova, H., Folbergrova, J. and Mares, P. (1995) “Seizures induced by homocysteine in rats during ontogenesis.” Epilepsia 36, 750-756.
  191. Stoltenburg-Didinger, G. (1994) “Neuropathology of the hippocampus and its susceptibility to neuro-toxic insult.” Neurotoxicology15, 445-450.
  192. Zola-Morgan, S., Squire, L.R., Rempel, N.L., Clower, R.P. and Amaral, D.G. (1992) “Enduring memory impairment in monkeys after ischemic damage to the hippocampus.” J. Neurosci. 12, 2582-2596.
  193. DeLong, G.R. and Heinz, E.R. (1997) “The clinical syndrome ofearly-life bilateral hippocampal sclero-sis.” Ann. Neurol. 42, 11 -17.
  194. Takeda, A. (2000) “Movement of zinc and its functional significance in the brain.” Brain Res. Rev. 34,137-148.
  195. Scheuhammer, A.M. and Cherian, M.G. (1982) “The regional distribution oflead in normal rat brain.” Neurotoxicology3, 85-92.
  196. Pellmar, T.C., Fuciarelli, A.F., Ejnik, J.W., Hamilton, M., Hogan, J., Strocko, S. et al. (1999) “Distribution of uranium in rats implanted with depleted uranium pellets.” Toxicol. Sci. 49, 29-39.
  197. Feng, W., Wang, M., Li, B., Liu, J., Chai, Z., Zhao, J. et al. (2004) “Mercury and trace element distribution in organic tissues and regional brain offetal rat after in utero and weaning exposure to lowdose ofinorganic mercury.” Toxicol. Lett. 152, 223-234.
  198. Cook, L.L., Stine, K.E. and Reiter, L.W. (1984) “Tin distribution in adult rat tissues after exposure to trimethyltin and triethyltin.” Toxicol. Appl. Pharmacol. 76, 344-348.
  199. Naeve, G.S., Vana, A.M., Eggold, J.R., Kelner, G.S., Maki, R., Desouza, E.B. et al. (1999) “Expression profile ofthe copper homeostasis gene, rAtox1, in the rat brain.” Neuroscience 93, 1179-1187.
  200. Kobayashi, M., Takamatsu, K., Saitoh, S., Miura, M. and Noguchi, T. (1992) “Molecular cloning of hippocalcin, a novel calcium-binding protein of the recovering family exclusively expressed in hippo-campus.” Biochem. Biophys. Res. Commun. 189, 511 -517.
  201. Masters, B.A., Quaife, C.J., Erickson, J.C., Kelly, E.J., Froelick, G.J., Zambrowicz, B.P. et al. (1994) “Metallothionein III is expressed in neurons that sequester zinc in synaptic vesicles.” J. Neurosci. 14,5844-5857.
  202. Palumaa, P., Eriste, E., Njunkova, O., Pokras, L., Jornvall, H. and Sillard, R. (2002) “Brain-specific metallothionein-3 has higher metal-binding capacity than ubiquitous metallothioneins and binds metals noncooperatively.” Biochemistry41 , 6158-6163.
  203. Toggas, S.M., Krady, J.K. and Billingsley, M.L. (1992) “Molecular neurotoxicologyoftrimethyltin: identi­fication ofstannin, a novel protein expressed in trimethyltin-sensitive cells.” Mol. Pharmacol. 42,44-56.
  204. Dejneka, N.S., Patanow, C.M., Polavarapu, R., Toggas, S.M., Krady, J.K. and Billingsley, M.L. (1997)  “Localization and characterization of stannin: relationship to cellular sensitivity to organotin com-pounds.” Neurochem. Int. 31 , 801 -815.
  205. Pullen, R.G., Candy, J.M., Morris, C.M., Taylor, G., Keith, A.B. and Edwardson, J.A. (1990) “Gallium-67 as a potential marker for aluminium transport in rat brain: implications for Alzheimer’s disease.” J. Neurochem. 55, 251—259.
  206. Morris, C.M., Candy, J.M., Kerwin, J.M. and Edwardson, J.A. (1994) “Transferrin receptors in the normal human hippocampus and in Alzheimer’s disease.” Neuropathol. Appl. Neurobiol. 20, 473—477.
  207. Wenzel, H.J., Cole, T.B., Born, D.E., Schwartzkroin, P.A. and Palmiter, R.D. (1997) “Ultrastructural local-ization of zinc transporter-3 (ZnT-3) to synaptic vesicle membranes within mossy fiber boutons in the hippocampus ofmouse and monkey.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 12676—12681.
  208. Davidson, C.E., Reese, B.E., Billingsley, M.L. and Yun, J.K. (2004) “Stannin, a protein that localizes to the mitochondria and sensitizes NIH-3T3 cells to trimethyltin and dimethyltin toxicity.” Mol. Pharmacol. 66, 855—863.
  209. Buck, B., Mascioni, A., Que, L., Jr. and Veglia, G. (2003) “Dealkylation oforganotin compounds by bio-logical dithiols: toward the chemistry of organotin toxicity.” J. Am. Chem. Soc. 125, 13316—13317.
  210. Buck, B., Mascioni, A., Cramer, C.J. and Veglia, G. (2004) “Interaction of alkyltin salts with biological dithiols: dealkylation and induction of a regular beta-turn structure in peptides.”J. Am. Chem. Soc. 126,14400—14410.
  211. 211. DeSilva, T.M., Veglia, G., Porcelli, F., Prantner, A.M. and Opella, S.J. (2002) “Selectivity in heavy metal-binding to peptides and proteins.” Biopolymers 64, 189—197.
  212. 212. Dejneka, N.S., Polavarapu, R., Deng, X., Martin-DeLeon, P.A. and Billingsley, M.L. (1998) “Chromosomal localization and characterization of the stannin (Snn) gene.” Mamm. Genome 9, 556—564.
  213. Gould, E., Reeves, A.J., Fallah, M., Tanapat, P., Gross, C.G. and Fuchs, E. (1999) “Hippocampal neurogenesis in adult Old World primates.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 5263—5267.
  214. Kornack, D.R. and Rakic, P. (1999) “Continuation of neurogenesis in the hippocampus of the adult macaque monkey.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 5768—5773.
  215. Eriksson, P.S., Perfilieva, E., Bjork-Eriksson, T., Alborn, A.M., Nordborg, C., Peterson, D.A. etal. (1998) “Neurogenesis in the adult human hippocampus.” Nat. Med. 4, 1313—1317.
  216. Bernier, P.J., Bedard, A., Vinet, J., Levesque, M. and Parent, A. (2002) “Newly generated neurons in the amygdala and adjoining cortex ofadult primates.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 11464—11469.
  217. Yamaguchi, M., Saito, H., Suzuki, M. and Mori, K. (2000) “Visualization ofneurogenesis in the central nervous system using nesting promoter-GFP transgenic mice.” Neuroreport 11 , 1991 —1996.
  218. Kornack, D.R. and Rakic, P. (2001) “Cell proliferation without neurogenesis in adult primate neocortex.” Science294, 2127—2130.
  219. Rogers, S.J., Hepburn, S. and Wehner, E. (2003) “Parent reports of sensory symptoms in toddlers with autism and those with other developmental disorders.” J. Autism Dev. Disord. 33, 631—642.
  220. Boulikas, T. and Vougiouka, M. (2003) “Cisplatin and platinum drugs at the molecular level (Review).” Oncol. Rep. 10, 1663—1682.
  221. Tulub, A.A. and Stefanov, V.E. (2001) “Cisplatin stops tubulin assembly into microtubules. A new insight into the mechanism of antitumor activity of platinum complexes.” Int.J. Biol. Macromol. 28, 191—198.
  222. Fujii, T. (1997) “Transgenerational effects ofmaternal exposure to chemicals on the functional develop-ment of the brain in the offspring.” Cancer Causes Control 8, 524—528.
  223. Schneider, J.S., Anderson, D.W., Wade, T.V., Smith, M.G., Leibrandt, P., Zuck, L. etal. (2005) “Inhibition of progenitor cell proliferation in the dentate gyrus of rats following post-weaning lead exposure.” Neurotoxicology 26, 141 —145.
  224. Keates, R.A. and Yott, B. (1984) “Inhibition of microtubule polymerization by micromolar concentrations of mercury (II).” Can.J. Biochem. Cell Biol. 62, 814—818.
  225. Imura, N., Miura, K., Inokawa, M. and Nakada, S. (1980) “Mechanism of methylmercury cytotoxicity: by biochemical and morphological experiments using cultured cells.” Toxicology 17, 241 —254.
  226. Kaufmann, W.E. and Moser, H.W. (2000) “Dendritic anomalies in disorders associated with mental retar-dation.” Cereb. Cortex 10, 981—991.
  227. Vogel, D.G., Margolis, R.L. and Mottet, N.K. (1985) “The effects of methyl mercury binding to microtubules.” Toxicol. Appl. Pharmacol. 80, 473—486.
  228. Brown, D.L., Reuhl, K.R., Bormann, S. and Little, J.E. (1988) “Effects of methyl mercury on the microtubule system of mouse lymphocytes.” Toxicol. Appl. Pharmacol. 94, 66—75.
  229. Leong, C.C., Syed, N.I. and Lorscheider, F.L. (2001) “Retrograde degeneration of neurite membrane structural integrity of nerve growth cones following in vitro exposure to mercury.” Neuroreport 12, 733-737.
  230. Nyka, W.M. (1976) “Cerebral lesions of mature newborn due to perinatal hypoxia. I. Placental andumbil-ical cord pathology.” Z. GeburtshilfePerinatol. 180, 290-294.
  231. Tasker, R.C. (2001) “Hippocampal selective regional vulnerability and development.” Dev. Med. Child Neurol. Suppl. 86, 6-7.
  232. Back, T., Hemmen, T. and Schuler, O.G. (2004) “Lesion evolution in cerebral ischemia.” J. Neurol. 251 ,388-397.
  233. Henke, K., Kroll, N.E., Behniea, H., Amaral, D.G., Miller, M.B., Rafal, R. et al. (1999) “Memory lost and regained following bilateral hippocampal damage.” J. Cogn. Neurosci. 11 , 682-697.
  234. Lathe, R. (2001) “Hormones and the hippocampus.”J. Endocrinol. 169, 205-231.
  235. Tracy, A.L., Jarrard, L.E. and Davidson, T.L. (2001) “The hippocampus and motivation revisited: appetite and activity.” Behav. Brain Res. 127, 13 -23.
  236. Garcia-Morales, P., Saceda, M., Kenney, N., Kim, N., Salomon, D.S., Gottardis, M.M. et al. (1994) “Effect ofcadmium on estrogen receptor levels and estrogen-induced responses in human breast cancer cells.” J. Biol. Chem. 269, 16896-16901.
  237. Stoica, A., Katzenellenbogen, B.S. and Martin, M.B. (2000) “Activation of estrogen receptor-alpha by the heavy metal cadmium.” Mol. Endocrinol. 14, 545-553.
  238. Martin, M.B., Reiter, R., Pham, T., Avellanet, Y.R., Camara, J., Lahm, M. et al. (2003) “Estrogen-like activity of metals in MCF-7 breast cancer cells.” Endocrinology 144, 2425-2436.
  239. Johnson, M.D., Kenney, N., Stoica, A., Hilakivi-Clarke, L., Singh, B., Chepko, G. et al. (2003) “Cadmium mimics the in vivo effects of estrogen in the uterus and mammary gland.” Nat. Med. 9, 1081 -1084.
  240. Martin, M.B., Voeller, H.J., Gelmann, E.P., Lu, J., Stoica, E.G., Hebert, E.J. et al. (2002) “Role of cadmium in the regulation of AR gene expression and activity.” Endocrinology 143, 263-275.
  241. Stapleton, G., Steel, M., Richardson, M., Mason, J.O., Rose, K.A., Morris, R.G. et al. (1995) “A novel cytochrome P450 expressed primarily in brain.” J. Biol. Chem. 270, 29739-29745.
  242. Lathe, R. (2002) “Steroid and sterol 7-hydroxylation: ancient pathways.” Steroids 67, 967-977.
  243. Weihua, Z., Lathe, R., Warner, M. and Gustafsson, J.-A. (2002) “A novel endocrine pathway in the prostate, ERbeta, AR, 5alpha-androstane-3beta,17beta-diol, and CYP7B, regulates prostate growth.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 13589-13594.
  244. Omoto, Y., Lathe, R., Warner, M. and Gustafsson, J.-A. (2005) “Early onset of puberty and early ovarian failure in CYP7B knockout mice.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102, 2814-2819.
  245. Daston, G.P., Cook, J.C. and Kavlock, R.J. (2003) “Uncertainties for endocrine disrupters: our view on progress.” Toxicol. Sci. 74, 245-252.
  246. Witorsch, R.J. (2002) “Low-dose in utero effects ofxenoestrogens in mice and their relevance to humans: an analytical review of the literature.” Food Chem.Toxicol. 40, 905-912.
  247. Le, T.N. and Johansson, A. (2001) “Impact of chemical warfare with agent orange on women’s reproduc-tive lives in Vietnam: a pilot study.” Reprod. Health Matters 9, 156-164.
  248. Krstevska-Konstantinova, M., Charlier, C., Craen, M., Du, C.M., Heinrichs, C., de Beaufort, C. et al. (2001) “Sexual precocity after immigration from developing countries to Belgium: evidence ofprevious exposure to organochlorine pesticides.” Hum. Reprod. 16, 1020-1026.
  249. Bibbo, M., Gill, W.B., Azizi, F., Blough, R., Fang, V.S., Rosenfield, R.L. et al. (1977) “Follow-up study of male and female offspring of DES-exposed mothers.” Obstet. Gynecol. 49, 1-8.
  250. Gill, W.B., Schumacher, G.F. and Bibbo, M. (1977) “Pathological semen and anatomical abnormalities of the genital tract in human male subjects exposed to diethylstilbestrol in utero.” J. Urol. 117, 477-480.
  251. Palanza, P., Morellini, F., Parmigiani, S. and vom Saal, F.S. (1999) “Prenatal exposure to endocrine dis-rupting chemicals: effects on behavioral development.” Neurosci. Biobehav. Rev. 23, 1011 -1027.
  252. Farabollini, F., Porrini, S. and Dessi-Fulgherit, F. (1999) “Perinatal exposure to the estrogenic pollutant bisphenol A affects behavior in male and female rats.” Pharmacol. Biochem. Behav. 64, 687-694.
  253. Weiss, B. (2002) “Sexually dimorphic nonreproductive behaviors as indicators of endocrine disruption.” Environ. Health Perspect. 110, Suppl 3, 387-391.
  254. 254. Levy, C.J. (1988) “Agent Orange exposure and posttraumatic stress disorder.” J. Nerv. Ment. Dis. 176,242—245.
  255. Food Standards Agency (2004) Fish Consumption, Benefits and Risks, Part 3. Online at: http://www .food.gov.uk/multimedia/pdfs/fishreport200403.pdf
  256. Kainu, T., Gustafsson, J.A. and Pelto-Huikko, M. (1995) “The dioxin receptor and its nuclear translocator (Arnt) in the rat brain.” Neuroreport 6, 2557—2560.
  257. Hassoun, E.A., Al Ghafri, M. and Abushaban, A. (2003) “The role of antioxidant enzymes in TCDD-induced oxidative stress in various brain regions ofrats after subchronic exposure.” FreeRadic. Biol.Med. 35, 1028—1036.
  258. 258. Powers, B.E., Lin, T.M., Vanka, A., Peterson, R.E., Juraska, J.M. and Schantz, S.L. (2005) “Tetra-chlorodibenzo-p-dioxin exposure alters radial arm maze performance and hippocampal morphology in female AhR mice.” Genes Brain Behav. 4, 51 —59.
  259. Edelson, S.B. andCantor, D.S. (1998) “Autism: xenobioticinfluences.” Toxicol. Ind.Health 14, 553—563.
  260. Stubbs, E.G. (1978) “Autistic symptoms in a child with congenital cytomegalovirus infection.”J. Autism ChildSchizophr. 8, 37—43.
  261. Stubbs, E.G., Ash, E. and Williams, C.P. (1984) “Autism and congenital cytomegalovirus.”J. Autism Dev. Disord. 14, 183—189.
  262. Ivarsson, S.A., Bjerre, I., Vegfors, P. and Ahlfors, K. (1990) “Autism as one of several disabilities in two children with congenital cytomegalovirus infection.” Neuropediatrics 21 , 102—103.
  263. Yamashita, Y., Fujimoto, C., Nakajima, E., Isagai, T. and Matsuishi, T. (2003) “Possible association between congenital cytomegalovirus infection and autistic disorder.’”/ Autism Dev. Disord. 33, 455—459.
  264. Sweeten, T.L., Posey, D.J. and McDougle, C.J. (2004) “Briefreport: autistic disorder in three children with cytomegalovirus infection.”J. Autism Dev. Disord. 34, 583—586.
  265. Chess, S. (1977) “Follow-up report on autism in congenital rubella.”J Autism Child Schizophr. 7,69—81.
  266. Chess, S., Fernandez, P. and Korn, S. (1978) “Behavioral consequences of congenital rubella.”J. Pediatr.93, 699—703.
  267. Domachowske, J.B., Cunningham, C.K., Cummings, D.L., Crosley, C.J., Hannan, W.P. and Weiner, L.B. (1996) “Acute manifestations and neurologic sequelae of Epstein-Barr virus encephalitis in children.” Pediatr. Infect. Dis.J. 15, 871—875.
  268. DeLong, G.R., Bean, S.C. and Brown, F.R., III (1981) “Acquired reversible autistic syndrome in acute encephalopathic illness in children.” Arch. Neurol. 38, 191 —194.
  269. Gillberg, C. (1986) “Onset at age 14 of a typical autistic syndrome. A case report of a girl with herpes simplex encephalitis.”J. Autism Dev. Disord. 16, 369—375.
  270. Ghaziuddin, M., Al Khouri, I. and Ghaziuddin, N. (2002) “Autistic symptoms following herpes encepha-litis.” Eur. ChildAdolesc. Psychiatry 11, 142—146.
  271. Gillberg, I.C. (1991) “Autistic syndrome with onset at age 31 years: herpes encephalitis as a possible model for childhood autism.” Dev. Med. Child Neurol. 33, 920—924.
  272. Reitman, M.A., Casper, J., Coplan, J., Weiner, L.B., Kellman, R.M. and Kanter, R.K. (1984) “Motor disorders of voice and speech in Reye’s syndrome survivors.” Am.J. Dis. Child 138, 1129—1131.
  273. Quart, E.J., Buchtel, H.A. and Sarnaik, A.P. (1988) “Long-lasting memory deficits in children recovered from Reye’s syndrome.”J. Clin. Exp. Neuropsychol. 10, 409—420.
  274. Cornford, M.E. and McCormick, G.F. (1997) “Adult-onset temporal lobe epilepsy associated with smol-dering herpes simplex 2 infection.” Neurology 48, 425—430.
  275. Stefanacci, L., Buffalo, E.A., Schmolck, H. andSquire, L.R. (2000) “Profound amnesia after damage to the medial temporal lobe: a neuroanatomical and neuropsychological profile of patient EP.” J. Neurosci. 20,7024—7036.
  276. Shoji, H., Azuma, K., Nishimura, Y., Fujimoto, H., Sugita, Y. and Eizuru, Y. (2002) “Acute viral encephali-tis: the recent progress.” Intern. Med. 41 , 420—428.
  277. Asaoka, K., Shoji, H., Nishizaka, S., Ayabe, M., Abe, T., Ohori, N. etal. (2004) “Non-herpetic acute limbic encephalitis: cerebrospinal fluid cytokines and magnetic resonance imaging findings.” Intern. Med. 43,42—48.
  278. Rubin, S.A., Sylves, P., Vogel, M., Pletnikov, M., Moran, T.H., Schwartz, G.J. et al. (1999) “Borna disease virus-induced hippocampal dentate gyrus damage is associated with spatial learning and memory deficits.” Brain Res. Bull. 48, 23-30.
  279. Gosztonyi, G. and Ludwig, H. (1995) “Borna disease – neuropathology and pathogenesis.” Curr. Top. Microbiol. Immunol. 190, 39-73.
  280. Pletnikov, M.V., Moran, T.H. and Carbone, K.M. (2002) “Borna disease virus infection ofthe neonatal rat: developmental brain injury model of autism spectrum disorders.” Front Biosci. 7, d593 -d607.
  281. Hornig, M., Weissenbock, H., Horscroft, N. and Lipkin, W.I. (1999) “An infection-based model of neurodevelopmental damage.” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 12102-12107.
  282. Gianinazzi, C., Grandgirard, D., Imboden, H., Egger, L., Meli, D.N., Bifrare, Y.D. et al. (2003) “Caspase-3 mediates hippocampal apoptosis in pneumococcal meningitis.” Acta Neuropathol. (Berl.) 105, 499-507.
  283. Nau, R., Soto, A. and Bruck, W. (1999) “Apoptosis ofneurons in the dentate gyrus in humans suffering from bacterial meningitis.” J. Neuropathol. Exp. Neurol. 58, 265-274.
  284. Goldman, G.S. and Yazbak, F.E. (2004) “An investigation ofthe association between MMR vaccination and autism in Denmark.” J. Am. Phys. Surg. 9, 70-75.
  285. Dyken, P.R. (2004) “Some aspects about the clinical and pathogenetics characteristics ofthe presumed persistent measles infections: SSPE and MINE.” J. Pediatr. Neurol. 2, 121 -124.
  286. Honda, H., Shimizu, Y. and Rutter, M. (2005) “No effect of MMR withdrawal on the incidence of autism: a total population study”J. Child Psychol. Psychiatry 46, 572-579.
  287. Lingam, R., Simmons, A., Andrews, N., Miller, E., Stowe, J. and Taylor, B. (2003) “Prevalence ofautism and parentally reported triggers in a north east London population.” Arch. Dis. Child 88, 666-670.
  288. Taylor, B., Miller, E., Lingam, R., Andrews, N., Simmons, A. and Stowe, J. (2002) “Measles, mumps, and rubella vaccination and bowel problems or developmental regression in children with autism: population study.” Brit. Med.J. 324, 393-396.
  289. Smeeth, L., Cook, C., Fombonne, E., Heavey, L., Rodrigues, L.C., Smith, P.G. et al. (2004) “Rate offirst recorded diagnosis of autism and other pervasive developmental disorders in United Kingdom general practice, 1988 to 2001.” BMCMedicine 2. http://www.biomedcentral.com/1741-7015/2/39
  290. Carpenter, D.O., Hussain, R.J., Berger, D.F., Lombardo, J.P. and Park, H.Y. (2002) “Electrophysiologic and behavioral effects ofperinatal and acute exposure ofrats to lead and polychlorinated biphenyls.” Environ.Health Perspect. 110, Suppl 3, 377-386.
  291. Rajapakse, N., Silva, E. and Kortenkamp, A. (2002) “Combining xenoestrogens at levels belowindividual no-observed-effect concentrations dramatically enhances steroid hormone action.” Environ. Health Perspect. 110, 917-921.
  292. Rutter, M. (2000) “Genetic studies of autism: from the 1970s into the millennium.” J. Abnormal. Child Psychol. 28, 3-14.

Jak diagnozować zatrucie metalami ciężkimi

Diagnostyka przewlekłego zatrucia rtęcią

 

Zdiagnozowanie zatrucia rtęcią nie jest proste. Niedługo po wprowadzeniu do organizmu rtęć organiczna przekształca się w formę nieorganiczną i odkłada się w tkankach. Wówczas badanie jej poziomu we krwi i moczu nie jest juz miarodajne. Wówczas jedynymi dostępnymi metodami diagnozowania W kolejności od najbardziej do najmniej miarodajnej) pozostają:

 

1.. kilka (pięć dla dziecka poniżej 10 roku życia, dziesięć dla dzieci starszych i dorosłych) próbnych cykli chelatacji i obserwowanie reakcji dziecka (jeżeli wystąpi jakakolwiek reakcja na podawanie chelatora w małych dawkach, w krótkich odstępach czasu – świadczy to o tym, że problem zatrucia u danej osoby istnieje)

 

2. badanie poziomu pierwiastków we włosie – najbardziej miarodajne badanie jest wykonywane w laboratorium Doctor’s Data w USA – badanie nazywa się Hair Elements (NIE: Hair Toxic elements), można je zamówić przez www.directlabs.com (koszt około 93$). Badanie wykonuje się z przyciętych przy samej skórze włosów, potrzebna jest ilość jednej łyżki stołowej. Wynik można potem zinterpretować dzięki wskazówkom opisanym w książce dr Andrew Cutlera „Hair Interpretation”. Szczególnie pomocne są tzw. counting rules – reguły służące wyliczeniu prawdopodobieństwa zatrucia rtęcią oraz wskazówki dotyczące interpretacji poziomu pierwiastków nietoksycznych. W Polsce badania takie robią różne laboratoria (np. Biomol), jednak nie można do nich odnieść wskazówek interpretacyjnych z „Hair Interpretation”. Koszt badania w Polsce i w USA jest zbliżony.

 

3. badanie poziomu uroporfiryny i koproporfiryny w moczu – rtęć (inne metale ciężkie również) zakłóca syntezę hemu, prowadząc do wydzielania w moczu uroporfiryny i koproporfiryny. Powoduje tez produkcję prekoproporfiryny, która może być uznana za specyficzny wyznacznik zatrucia rtęcią. Badanie poziomu uroporfiryny i koproporfiryny dostępne jest we Francji przez www.labbio.net – koszt ok. 400 zł. Nie potrzeba stosować do jego odczytania żadnych dodatkowych reguł, wprost oznaczone jest prawdopodobieństwo zatrucia. Dr Andrew Cutler więcej o tym badaniu mówi w tym wywiadzie.

 

Dodatkowo dr Andrew Cutler wymienia testy laboratoryjne przydatne przy diagnozowaniu zatrucia rtęcią (nie są one oczywiście rozstrzygające, ale stanowią pewne wskazówki)

1.   Poziom wapnia we włosie > 1,150 ppm
2.   Poziom litu we włosie < 0,005 ppm
3.   Poziom rtęci we włosie > 3,0 ppm
4.   Poziom rtęci w moczu > 10 mcg/24h albo 6 mcg/g kreatyniny albo 6 mcg/litr
5.   Podwyższony 3-methyl histidine w moczu
6.   Podwyższona sarkozyna w moczu
7.   Ogólna aminoacyduria
8.   Podwyższona koproporfiryna w moczu
9.   Krwinki czerwone widoczne w moczu w ostatnim czasie albo w ciągu roku od wystąpienia objawów
10.   IgE > 292 IU
11.   Niskie ogólne IgG
12.   Niskie wyniki podklasy IgG (IgG subclass results)
13.   Niska liczba komórek T (T cells)
14.   Niska liczba komórek NK (NK cells)

15.   Przeliczona osmolalność osocza jest wyższa niż 290 albo pacjent wydala ponad 3 litry moczu na dobę albo jest nieprawidłowy stosunek między osmolalnością osocza a moczu
16.   Mężczyźni: ALT wyższe o przynajmniej 4 jednostki ponad normę ; Kobiety – ALT wyższe o przynajmniej 8 jednostek ponad normę
17.   Podwyższone AST
18.   Podwyższone żylne CO2 albo obniżone żylen CO2 (venous CO2)
19.   Podwyższone żylne O2 (venous O2)
20.   Podwyższony hematokryt
21.   Podwyższone MCV i MCH
22.   Trójglicerydy z osocza < 40 (kobiety) albo <50 (mężczyźni)
23.   Cholesterol ogólny <130
24.   Niski cholesterol HDL
25.   Niskie PRL
26.   Niski testosteron albo estrogen bez podwyższonego LH i PSH
27.   Niskie T3, T4 albo TSH albo nieprawidłowe relacje między nimi
28.   Niskie DHEA-S albo DHEA z osocza lub śliny
29.   Niski kortyzol z krwi lub moczu
30.   Hipoglikemia
31.   Niski enzym SOD
32.   Niskie żelazo w osoczu u mężczyzn

Źródła ekspozycji na metale ciężkie

Źródła ekspozycji na metale ciężkie

 

Aluminium:

- sole aluminium używane są do nawożenia roślin

- aluminium dodawane jest do wody w wodociągach

- wiele proszków do pieczenia zawiera aluminium

- pożywienie gotowane w aluminiowych garnkach absorbuje dużo tego pierwiastka

- niektóre suplementy – minerały w płynie – zawierają aluminium

- jest to składnik aktywny w wielu antyperspirantach

 

Antymon:

- wiele odpornych na ogień tekstyliów i plastykowych przedmiotów powlekanych jest antymonem

- rury wodociągowe wyłożone są w wielu miejscach antymonem

- używa się go przy wyrobie ceramiki

- znajduje się wraz z ołowiem w bateriach

- znajduje się w farbach odpornych na słońce

- tlenek antymonu jest wykorzystywany do produkcji poliestru i podobnych materiałów

- jest używany w światłach fluorescencyjnych i olejach silnikowych

 

Arszenik:

- jest bardzo powszechny

- obecny w drewnie używanym do produkcji płotów, drewnianych elementów wyposażenia ogródka

- stosowany w nawozach

- stosowany w pułapkach na mrówki

- bardzo często dodaje się go do pożywienia dla drobiu i świń

- używany do wyrobu ceramiki

 

Bar:

- jest to biały pigment barwiący papier, ceramikę, szkło (ale w tej postaci nie jest wchłanialny)

- używa się go często przy wydobyciu gazu i ropy naftowej

- w medycynie – jako środek kontrastowy przy badaniach

 

Beryl:

- bardzo wyjątkowe zastosowania przemysłowe

- w niewielkiej ilości dodawany do miedzianych przewodów, ale wchłaniany jest dopiero gdy ulegną one korozji i maja kontakt ze skórą

 

Bizmut:

- w lekach na trawienie

- w kosmetykach

- w maściach na wysypkę u niemowląt

 

Bor:

- kwas borowy, produkty kosmetyczne zawierające bor,

- szkło i ceramika

 

Kadm:

- w bateriach które można ładować

- niekiedy w srebrnej biżuterii, w niektórych farbach i ceramice

- ma niezliczone wykorzystanie w przemyśle

- znajduje się w papierosach, palenie papierosów może doprowadzić do zwiększonego poziomu kadmu

- jest pigmentem w niektórych farbach o bardzo żywych kolorach (żółty, pomarańczowy, czerwony)

 

Chrom:

- stal nierdzewna, skóra, drewno, niektóre chemikalia

 

Kobalt:

- łączy części w metalowych maszynach

- niebieskie pigmenty w farbach

 

Miedź:

- znajduje się w licznych produktach spożywczych

- jako środek do oczyszczania basenów

- powszechnie stosowana przy produkcji przewodów, rur itp

- w niektórych rodzajach impregnowanego drewna

 

Ołów

- są niezliczone źródła ekspozycji

- znajduje się w rurach wodociągowych wyprodukowanych przed 1986 rokiem

- w pigmentach farb produkowanych do lat 70.

- przy produkcji amunicji

- przy produkcji kryształowych naczyń, mechanizmów optycznych, niektórych szklanych pojemników

- do 1996 roku wykorzystywany w produkcji puszek

- znajduje się w bateriach, paliwie lotniczym

- przy produkcji ceramiki, kosmetyków, biżuterii

- przy produkcji słodyczy różnego rodzaju

 

Mangan

- używany do produkcji elementów z żelaza

- w bateriach

- dodaje się go do paszy dla zwierząt

- w niektórych pigmentach różnych farb koloru purpurowego i zielonego

 

Rtęć:

- plomby amalgamatowe

- szczepionki

- leki przeciwalergiczne

- antyseptyki (np. tiomersal)

- często jako środek konserwujący w farbach

- używana do balsamowania

- siarczan rtęci to cynober – czerwony kamień używany do wyrobu biżuterii, kosmetyków

- używana powszechnie przy wydobyciu złota

- ryby zawierają wiele rtęci

- około 10% gabinetów dentystycznych ma podwyższony poziom rtęci, która ulatnia się do powietrza, nawet po przeniesieniu się takiego gabinetu miejsce po nim nie jest oczyszczane

- rtęci używa się do wyrobu szklanych elementów znaków neonowych

- ciekła rtęć używana była jako balast na łodziach podwodnych

- wykorzystywana w wahadłach zegarowych starego typu

- w termometrach, żarówkach fluorescencyjnych

 

Molibden:

- popularny środek nawilżający

- znajduje się w czerwonych pigmentach

- w wielu artykułach spożywczych

 

Nikiel:

- stal nierdzewna, biżuteria, narzędzia chirurgiczne i implanty

- jako katalizator w przemyśle chemicznym, np. przy wyrobie margaryny

- w dymie papierosowym

 

Platyna:

- biżuteria

- katalizatory przemysłowe

- implanty chirurgiczne

 

Tal

- w nawozach sztucznych

- w produkcji biżuterii srebrnej

- w szkłąch optycznych, detektorach promieniowania, fajerwerkach

 

Tytan:

- powszechny biały pigment

- w wyposażeniu sportowym, narzędziach chirurgicznych i dentystycznych

 

4. Chelatacja – porady praktyczne

Terapia chelatacyjna polega na podawaniu pacjentowi, u którego występuje obciążenie metalami ciężkimi, związków chelatacyjnych, które mają za zadanie usunąć metale ciężkie z organizmu.

Chelatory pojawiły się w medycynie po raz pierwszy po I wojnie światowej, podczas której zastosowano trujące gazy, zawierające m.in. arszenik. Pierwszy z chelatorów – dimercaprol, inaczej nazywany BAL zawierał atomy siarki, które były zdolne do wytworzenia silnych wiązań z arszenikiem, a następnie przenieść arszenik do układu krwionośnego i dalej – przez nerki i wątrobę – na zewnątrz organizmu. Taka terapia miała liczne efekty uboczne.

Po II wojnie światowej stwierdzono liczne przypadki zatrucia ołowiem u pracowników marynarki. Wówczas wprowadzono do użycia EDTA jako związek chelatujący ołów. W 1960 roku utworzono na bazie BAL związek chemiczny DMSA, który nie powodował już tak silnych efektów ubocznych. Aktualnie jest to najbardziej powszechny w Stanach Zjednoczonych związek używany do chelatacji rtęci, ołowiu i arszeniku.

W międzyczasie naukowcy Związku Radzieckiego opracowali kolejny związek chelatujący – DMPS. Sowieci prowadzili też badania nad kwasem alfa-liponowym (ALA), który w organizmie ulega transformacji w kwas dihydroliponowy i chelatuje rtęć i arszenik.

W oparciu o podejrzenie, iż autyzm spowodowany jest zatruciem metalami ciężkimi, chelatacja jest często stosowana w leczeniu autyzmu albo pod nadzorem lekarza albo przy użyciu powszechnie dostępnych środków. Istnieją różne protokoły chelatacji, oparte na różnych związkach chelatujących. Na tej stronie opisany zostanie tylko jeden taki protokół, który ma bardzo silne uzasadnienie naukowe i został opracowany przez biochemika i fizyka dr Andrew Hall Cutlera (doktorat z chemii na Uniwersytecie w Princeton w 1985 r., ukończona fizyka na Uniwersytecie Kalifornijskim w 1978 r., zarejestrowany jako inżynier w Kalifornii i Kolorado w 1995 r.)

Oto, co dr Andrew Cutler stwierdził w przedmowie do swojej książki „Amalgam Illness” (1999 r.):

„Lekarze – zarówno medycyny konwencjonalnej jak i alternatywnej – zwykle czekają, aż wydarzy się coś tak złego, że nie będziesz sobie umiał sam z tym poradzić. Potem wysłuchują opowieści o Twoich objawach, starają się odgadnąć co dolega i wysyłają Cię na testy, które mają to potwierdzić. Potem lekarz zagląda w swoją „książkę kucharską” po „przepis”, który ma Cię „naprawić”. Lekarze konwencjonalni przepisują zabiegi i lekarstwa, alternatywni – witaminy lub zioła. Ale podstawowa filozofa jest ta sama – użyj instrukcji obsług, aby naprawić to, co się zepsuło. Nie staraj się zrozumieć, co tak naprawdę się wydarzyło. Nie rozważaj podłoża biochemicznego. Nie staraj się zapobiec pogorszeniu, zanim ono nastąpi. Nie próbuj niczego ponad to, co jest w instrukcji. To jest paradygmat współczesnej medycyny.

Ten paradygmat doprowadził do aktualnej katastrofy z rtęcią. Każdy człowiek myślący analitycznie, przeczytałby literaturę na temat rtęci i zdał sobie sprawę z tego, że miliony ludzi są narażonych na zatrucie rtęcią, a na tę ekspozycję narazili ich właśnie przedstawiciele służby zdrowia. Ale nie piszą o tym w większości instrukcji obsługi, więc służba zdrowia uważa, że to kontrowersyjny pomysł. Ich instrukcje mówią im, aby unikać wszelkich kontrowersji, więc nie badają dalej tej kwestii – posuwają się do tego, aby przekonywać chorych ludzi, że tak naprawdę są zdrowi, zamiast wykroczenia poza swoje instrukcje i rozważenia kontrowersyjnej diagnozy jak np. zatrucie rtęcią z plomb amalgamatowych.

Katastrofa spowodowana przez rtęć jasno pokazuje, że nadszedł czas na zmianę paradygmatu odwrócenie się od podejścia bezmyślnego posłuszeństwa dla instrukcji. Nadszedł czas na uwzględnienie zrozumienia podstawowej biochemii i naukowej metody rozwiązywania problemów w praktyce lekarskiej.

Posiadając doktorat z chemii, tytuł magistra fizyki, doświadczenie w rozwiązywaniu problemów praktycznych i w badaniach naukowych z zakresu chemii i inżynierii oraz rozległą wiedzę o biochemii i medycynie, mam nadzieję, że sprostam temu nowemu paradygmatowi. Opiera się on na postrzeganiu ludzkiego organizmu jako systemu, w którym biochemia reguluje metabolizm i wpływa na fizjologię. Nowy paradygmat polega na postrzeganiu choroby jako powolnego postępu od stanu zdrowia do śmierci a nie jako nagłego, widocznego wystąpienia objawów. Nowy paradygmat nie zastąpi medycyny konwencjonalnej ani alternatywnej, ale ulepszy je i rozwinie w tych obszarach, w których książki kucharskie nie zawierają jeszcze właściwych przepisów. Przewlekłe zatrucie rtęcią jest takim obszarem.”

Na temat chelatacji dr Cutler obszernie wypowiada się w tym wywiadzie.

Mechanizm chelatacji opisany przez dr A. Cutlera znajduje swoje potwierdzenie w innej literaturze naukowej, np. „Wpływ tioli, dwutioli i wchodzących w interakcje ligand na toksyczność rtęci”, James P.K. Rooney.


Protokół chelatacji według dr Andrew Cutlera

Uwagi ogólne:

- pomimo tego, iż protokół zakłada stosowanie bardzo małych dawek przy dużej częstotliwości podawania, obserwuj dokładnie swoje dziecko podczas chelatacji, w miarę możliwości wykonuj kontrolne badania (morfologia krwi, próby wątrobowe) aby kontrolować w szczególności poziom białych krwinek i funkcje wątroby

- nie próbuj chelatować rtęci, jeśli dziecko ma jakiekolwiek plomby amalgamatowe ani też nie narażaj dziecka na ekspozycję na rtęć podczas chelatacji

Związki chelatujące używane w protokole

- kwas alfa-liponowy (ALA), który jako jedyny ma możliwość przekroczenia bariery krew-mózg i wydostania rtęci z mózgu oraz innych tkanek organizmu, jest niezbędnym elementem chelatacji

- kwas 2,3-dimerkatobursztynowy (DMSA), dostępny bez recepty w zagranicznych sklepach z suplementami

- dimerkaptopropanosulfon (DMPS), dostępny na receptę w zagranicznych aptekach

Dawki chelatora:

Dawka to 1/4 do 1 mg DMSA i/lub ALA na kg wagi ciała. Dziecko ważące 20 kg powinno zatem zacząć od dawki 5-20 mg, przy czym oczywiście rekomendowane są dawki jak najniższe. W przypadku DMPS dawka to 1/2-2 mg DMPS na kg masy ciała.

Dawkę należy bardzo stopniowo zwiększać (max o 25%). A. Cutler wielokrotnie wypowiadał się, że wyższa dawka nie oznacza wcale lepszych efektów chelatacji. Każdy organizm inaczej reaguje na zwiększanie dawki. Jej zwiększanie nie jest dozwolone w trakcie cyklu.

Częstotliwość:

– w przypadku chelatowania za pomocą DMSA – co 4 godziny (również w nocy)

- w przypadku chelatowania za pomocą ALA – co 3 godziny (w nocy można wydłużyć okres do 4 godzin)

- w przypadku dawki łączonej ALA i DMSA – co 3 godziny (w nocy można wydłużyć okres do 4 godzin)

- w przypadku chelatowania za pomocą DMPS – co 8 godzin

- w przypadku chelatowania za pomocą DMPS i ALA – co 3 godziny (w nocy można wydłużyć okres do 4 godzin)

- można przyjmować dawkę wcześniej (np. zamiast co 3 godzin można przyjąć dawkę po 2,5 godziny) natomiast nigdy później. Powyższe wskazówki to maksymalny, najdłuższy okres między dawkami.

Stosunek DMSA do ALA – każdy stosunek od 1:2 do 2:1 jest do zaakceptowania

Długość cykli

Minimalna długość cyklu to 62 godziny (2,6 doby) czyli np. od piątku popołudniu do poniedziałku rano. Po cyklu należy przerwać chelatację przynajmniej na tak długo, jak trwał cykl. Rozsądne opcje to 3 dni cyklu/4 dni przerwy albo 3 dni cyklu/11 dni przerwy ale wszystko zależy od indywidualnej tolerancji organizmu.

Inne protokoły chelatacji zakładają nierzadko podawanie tych samych chelatorów ale w większych dawkach i przy dłuższych okresach czasu. Stanowi to duże zagrożenie dla zdrowia chelatowanej osoby. Okres półtrwania chelatora wynosi 4 godziny dla DMSA I 3 godziny dla ALA. Oznacza to, że po tym czasie związek chelatacyjny osłabia swoje wiązania i rozpada się połączenie pomiędzy cząsteczką chelatora i cząsteczką rtęci czy innego metalu ciężkiego. Może dojść do powtórnego osadzenia rtęci w tkankach, czyli tzw. redystrybucji. Np. podanie dużej dawki DMSA raz dziennie przez trzy dni skutkuje takim cyklem: dawka -> redystrybucja, dawka-> redystrybucja, dawka -> redystrybucja. Podawanie DMSA co 4 godziny wygląda następująco dawka -> dawka -> dawka -> dawka -> dawka -> dawka -> dawka -> dawka -> redystrybucja. W ten sposób redystrybucja jest zminimalizowana. Rtęć uszkadza komorki za każdym razem, gdy wchodzi do tkanki i z niej wychodzi. Dlatego należy poczynić najlepsze możliwe kroki, aby zminimalizować ryzyko redystrybucji, w szczególności uwzględnić okres półtrwania chelatora przy ustalaniu protokołu chelatacyjnego.

Praktyczne porady

- chelator można podawać dziecku rozmieszany z wodą czy sokiem (w przypadku stosowania DMSA musi być to kwaśny roztwór soku). Taki roztwór nie może być długo przechowywany – około 6-8 godzin maksymalnie. Przechowywać go należy w lodówce.

- problematyczne jest często podzielenie kapsułki z ALA czy DMSA na równe dawki. Należy pamiętać, że najważniejsza jest częstotliwość dawkowania. Nieistotne, czy konkretna dawka ma 4,75 mg czy 5.25 mg, o ile jest podawana z właściwą częstotliwością. Dzielenie dawek znacznie ułatwia dostęp do wagi aptecznej albo jubilerskiej. W ostateczności można wysypać proszek z kapsułki na czystą powierzchnię i podzielić go za pomocą karty kredytowej lub żyletki na równe części.

- nie dzielimy chelatorow przez podzial roztworu np. strzykawka dlatego ze nie gwarantuje to relatywnie rownych dawek. Najlepiej dzielic proszek,  roztwor chelatora (z woda czy sokiem) jedynie ma pomagac w podawaniu dawek.

Suplementacja podczas chelatacji

Zalecane podczas chelatacji suplementy i ich dawki:

Witamina C: 10 – 40 mg/kg w podziale na cztery dawki dziennie

Magnez: 20 mg/kg w podziale na cztery dawki dziennie

Cynk: 2.2 mg / kg ciala + 20 mg (1mg / funt + 20mg) w podziale na cztery dawki dziennie

Witamina E: 500 IU dziennie ;  w formie naturalnej (d-tocopherol) lub mieszaninie naturalnych tokoferoli. radzi sie unikac synetycznej wersji (dl-tocopherol)

Niezbędne kwasy tłuszczowe (najlepiej olej lniany albo rybi) – 1-3 łyżeczki dziennie

Wyciąg z ostropestu plamistego: 20-80 mg cztery razy dziennie

Molibden: 10-40 mcg/kg w podziale na cztery dawki dziennie

Selen: 2-4 mcg/kg w podziale na cztery dawki dziennie (w formie selenometioniny, selenocysteiny lub drożdzy selenowych. unikac selenitu i innych form)

Witamina A – 5 x dzienne zapotrzebowanie dla danego wieku

Witaminy z grupy B: 12.5-25 mg cztery razy dziennie

Czego można się spodziewać podczas cykli

- często po początkowej poprawie następuje tzw. „stall period” – okres stagnacji. Podczas którego nie ma wyraźnej poprawy. Nie należy wówczas przerywać chelatacji. Według A. Cutlera przynajmniej 9-15 miesięcy chelatacji potrzeba, aby w pełni stwierdzić postęp, który dzięki niej osiągnęło dziecko.

- podczas chelatacji dochodzi często do zintensyfikowania objawów kandydozy, jeżeli dziecko ma problemy z przerostem grzyba w jelicie. Kontrolowanie tej kwestii jest możliwe przy użyciu naturalnych środków powstrzymujących rozrost grzyba i zaostrzenie diety podczas cyklu chelatacyjnego.

- skutki uboczne podczas cykli – m.in. większe uczucia zmęczenia albo hiperaktywność, wyższa temperatura ciała, nieprzyjemny zapach skóry czy włosów u dziecka, wysypki na ciele.

Na każde pytanie odnośnie chelatacji chętnie odpowiemy tutaj.

Różnice między protokołem Cutlera a protokołem DAN – omówione przez dr Andy Cutlera.

donna31


Uwagi dodatkowe

Protokół tak jest zaprojektowany, żeby właśnie w bezpieczny sposób ludzie/rodzice w domu mogli chelatować podając małe dawki, a często. Nie ma niebezpieczeństwa w podjęciu chociażby próby chelatacji. Można odnieść wrażenie ze cały strach przed chelatacją bardziej wynika z tego nagłośnionego obrazu ze chelatacja jest podawana dożylnie, w warunkach szpitalnych, przy lekarzu u boku, i na donosach o komplikacjach, które wynikały u ludzi z używania ogromnych dawek i w zły sposób.

Protokół Cutlera to właśnie zaprzeczenie tego obrazu. Jest tak naprawdę niczym innym jak ułatwieniem organizmu w jego zdolnościach do usuwania rtęci samemu, zdolnościach które sam ma zablokowane.

Wyobraźmy sobie jakby organizm naturalnie sam miał odtruwać- 1)powoli, małymi kroczkami, na przestrzeni jakiegoś okresu czasu. 2) nie agresywnie, w tolerowanych dla siebie dawkach – innymi słowy nie będzie sam wyrzucał więcej rtęci, niż taką ilość, z którą może sobie poradzić.

Dokładnie tymi kryteriami kieruje się protokół Cutlera: 1) dawki tylko takie które są tolerowane i komfortowe 2) rozłożone na przestrzeni iluś dni, bo to właśnie częstotliwość podawania dawek podczas chelatacji, a nie dawka stanowi o skuteczności.

Innymi słowy, protokół naśladuje naturalne mechanizmy detoksykacyjne organizmu, a nawet więcej – usprawnia je i wspomaga dlatego bo:

  1. ludzkie organizmy i tak ewolucyjnie nie są przystosowane do detoksykacji metali, bo czy przez tysiące lat miały je wstrzykiwane do krwi, wdychały opary itp?
  2. dlatego właśnie naturalna substancja organizmu, która wyłapuje metale (glutation) ma tylko jedno wiązanie które może trzymać rtęć, i może tę rtęć zgubić. Chelatory mają dwa takie wiązania
  3. najistotniejszy chelator – ALA jest w pełni naturalną substancją, nietoksyczną, produkowaną przez sam ludzki organizm (w malej ilości), i występującą w pożywieniu, wręcz używaną w leczeniach uszkodzenia wątroby, jak sylimarol, chroniącą tkanki itp.

Mechanizm działania chelatora – ALA

Bierzemy ALA, które wchłania się z przewodu pokarmowego idzie do krwi i “rozprasza się ” do wszystkich tkanek -to właśnie unikatowa zdolność ALA – i tak sobie krąży, krąży po tkankach, używając krwi jako “autostrad”.

I jeżeli przy swojej chaotycznej podróży napotka na atom Hg, tworzy z nim więź dwutiolową o charakterze pierścienia (hg jest zamykane w tym pierścieniu) i dalej sobie krąży po tkankach gdzie chce jako taki chelat Hg-ALA.

W tej podróży oczywiście napotka na główną autostradę – krwioobieg – I STĄD JEST DROGA DO WYDALENIA bo krwioobieg przechodzi przez filtr jakim jest WATROBA.

I to właśnie ona dokonuje filtracji hg-ala z krwi i do wydalenia z żółcią (głównie) do układu pokarmowego chelatu hg-ala i stąd z organizmu (mała część tylko idzie do nerek).
ALA tak naprawdę de facto tylko ułatwia przepływ hg (które bez ala, byłoby zamknięte w tkankach) z tkanek do wątroby.

Dlatego jedna pojedyncza dawka ALA – a juz TYM BARDZIEJ DUŻA – nie ma efektu odtruwającego bo wątroba nie ma dość czasu żeby wyłapać cale ala-hg które wytworzyło się w organizmie.

Dlatego podając w malej dawce, przez 3 dni dajemy wątrobie DOŚĆ CZASU, by dostateczna ilość hg-ala trafiła do krwiobiegu. I dlatego pojedyncze wielkie dawki szkodzą, bo nie ma wydalenia tylko mobilizacja przez ALA (jak napotyka) i porzucenie przez ALA jak trzy godziny się kończą i ALA kończy swoje życie (bo po trzech godzinach jest zmetabolizowane w tkankach).

Mechanizm działania chelatora – ALA a DMSA

DMSA działa w przestrzeni międzykomórkowej. nie wchodzi do jadra komórki -robi to ALA za to.

DMSA będąc w krwi może – na zasadzie pewnych prawd/sił fizycznych, które istnieją między krwią a komórką “zmusić” komórkę do “oddania” rtęci. Sęk w tym, że często organizmy zatrute są zbyt energetycznie upośledzone, by komórki miały dość “sił”/energii, by to zrobić same. ALA za to działa w przestrzeni między- i wewnątrzkomórkowej i dosięgnie rtęć wszędzie, nie tylko w mózgu, także w tych częściach ciała gdzie DMSA nie dało rady.

Poza tym nawet kiedy DMSA wyłapie juz rtęć, nie jest powiedziane, że pojawi się to w moczu! bo dmsa-hg z krwi musi najpierw tam trafić i musi przejść przez nerki i wątrobę,
by to się stało musi dojść do skomplikowanych “operacji logistycznych”, by coś szkodliwego, złego dla organizmu, co jest “stresem”, rzeczywiście przeszło przez te nerki i wątrobę. Między innymi potrzebne są odpowiednie sygnały, hormony, odpowiednia wydolność organizmu – a to już często jest zaburzone u osób czy zatrutych czy po prostu chorych (nawet na zwykłą grypę).

ALA dociera wszędzie, nie tylko do mózgu, wiec zaczynając od ALA, wyprowadzamy rtęć i z organizmu i od razu z mózgu! Pod warunkiem, że podajemy ALA w małych dawkach wg okresu półrozpadu.

ALA właśnie przez swoja właściwość docierania wszędzie jest najsilniejszym chelatorem – bo “wypędzi”, zmobilizuje rtęć z każdego kąta organizmu.

lucky.jinx