Wpływ tioli na toksyczność rtęci

Wpływ tioli, dwutioli i wchodzących w interakcje ligand na toksyczność rtęci

James P.K. Rooney

Centre for Synthesis and Chemical Biology, Department of Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, Royal College of Surgeons in Ireland, 123 St Stephens Green, Dublin 2, Ireland

  1. Wstęp

Toksyczność rtęci jest przedmiotem wzrastającego zainteresowania, jak i pojawiających się kontrowersji w medycynie współczesnej. Chociaż rtęć od setek lat jest znana jako substancja toksyczna, pozostało do wyjaśnienia wiele jeszcze kwestii odnośnie mechanizmów jej wpływu na procesy biochemiczne zachodzące w ciele. Na tle trwającej od dziesięcioleci debaty dotyczącej wykorzystywania rtęci w plombach amalgamatowych, pojawiły się ostatnio kontrowersje w zakresie stosowania zawierającego rtęć środka konserwującego tiomersalu oraz w zakresie ekspozycji na rtęć poprzez konsumpcję ryb. Pojawiły się także spekulacje, czy ekspozycja na metale ciężkie takie jak rtęć może mieć wpływ na etiologię różnych chorób neurodegeneracyjnych, takich jak stwardnienie zanikowe boczne (choroba Lou Gehringa), choroba Alzheimera, stwardnienie rozsiane i choroba Parkinsona (Clarkson 2002; Muter et al., 2004). Nadto coraz więcej zainteresowania poświęca się możliwej roli tiomersalu, zawierającego rtęć w formie etylowanej, w etiologii zaburzeń rozwoju, takich jak autyzm (Geier and Geier 2006, Muter et al. 2004; Parker et al. 2004).

Każda z wyżej wymienionych kwestii odnosi się do przewlekłego zatrucia rtęcią, odnośnie którego zgromadzono bardzo skąpe dane – w tym do ustalenia pozostaje jeszcze maksymalny bezpieczny poziom ekspozycji (Berlin, 2003; Risher and Amler, 2005). Podczas gdy toksykologia kliniczna różnych form ostrego i przewlekłego zatrucia rtęcią została dokładnie opisana w ostatnich pracach (Clarkson, 2002l Clarkson et al. 2003), a przedmiotem innych jest analiza zatrucia rtęcią w aspekcie biologii molekularnej (Bridges and Zalups, 2005; Zalups, 2000), brak jest prac łączących dokonania obydwu tych specjalistycznych kwestii.

Celem tej pracy jest próba odnalezienia takiej zbieżności poprzez rozważenie klinicznych, diagnostycznych i terapeutycznych implikacji wynikających z pogłębionej analizy zatrucia rtęcią w aspekcie biologii molekularnej. Praca skupia się na wpływie tioli, dwutioli i wchodzących w interakcje ligand, takich jak proteiny zawierające cynk i selen, na toksyczność rtęci na poziomie cząsteczkowym (patrz Tabela 1). Zawiera również ocenę wpływu aspektu molekularnego na kliniczną diagnostykę w kierunku zatrucia rtęcią w kontekście przewlekłej długoterminowej ekspozycji na różne formy rtęci i prawdopodobieństwa selektywnej retencji rtęci nieorganicznej w mózgu.

2. Formy rtęci

2.1. Rtęć metaliczna/Hg0

Ekspozycja na rtęć może pochodzić z różnych źródeł, a sama rtęć obecna jest w środowisku w kilkunastu różnych formach. Rtęć metaliczna (Hg0) nie jest dobrze przyswajana w drodze trawienia, ale bardzo dobrze przyswajana jest w drodze inhalacji. Znajduje zastosowanie w termometrach, plombach amalgamatowych oraz kilkunastu innych substancjach używanych w gospodarstwie domowym i przemyśle. Pozostawiona w temperaturze pokojowej rtęć metaliczna przekształca się w opar, który jest doskonale absorbowany przez płuca. Po absorpcji ta forma rtęci jest rozpuszczalna w tłuszczach, ma zdolność przekraczania bariery krew-mózg i łożyska, jak również może uleć – przy udziale nadtlenku wodoru – utlenieniu do formy nieorganicznej (Hg2+), która jest odkładana w mózgu przez wiele lat (Braunwald er al., 2001, Hargreaves et al. 1988, Opitz et al. 1996, Takeuchi et al. 1989, Vahter et al. 1994). Warto zauważyć, że plomby amalgamatowe wydzielają opary rtęci, które są wdychane i absorbowane do układu krwionośnego (Brauwald et al., 2001, Clarkson et. al. 2003).

Tabela 1

Podsumowanie substancji wykorzystywanych w leczeniu zatrucia rtęcią

molekuła Typ Rola w leczeniu zatrucia rtęcią Inne funkcje biologiczne
ZnCynk Minerał Wzmaga produkcję białek wiążących metale, metalotionein, które uważane jest za substancję chroniącą mózg przed ekspozycją na opary rtęci Ma wpływ na syntezę i stabilizację białek, DNA i RNA. Pełni rolę strukturalną w rybosomach i membranach. Reguluje produkcję hormonów sterydowych i białek aktywujących transkrypcję genów. Kluczowy dla produkcji nasienia, umożliwia rozwój w życiu płodowym. Kompetycyjny inhibitor wchłaniania miedzi.
SeSelen Minerał Ma wpływ na dystrybucję i redukcję toksyczności rtęci u zwierząt, jednakże są dowody negatywnych interakcji z dwutiolowymi związkami chelatującymi, jak DMPS i DMSA u zwierząt zatrutych rtęcią W formie selenocysteiny jest składnikiem peroksydazy glutationowej i enzymów dejodynazy. Selen ma wąski indeks terapeutyczny, a jego toksyczna dawka zaczyna się od 400 ug/dzień
NACN-acetyl cysteina Endogeniczny tiol Zwiększa poziom GSH. Niektórzy lekarze wykorzystują ten związek w terapii zatrucia rtęcią, gdyż GSH zwiększa wydalanie rtęci metylowanej z żółcią. Jednakże doświadczalnie udowodniono, że NAC i GSH mają udział w dystrybucji rtęci do mózgu i nerek. Antyoksydant. Dożylna NAC jest odtrutką na przedawkowanie acetaminofenu. W formie wziewnej ma działanie mukolityczne poprzez rozdzielanie dwusiarkowych wiązań w mukoproteinach. Zażywana doustnie chroni przed nefropatią wywołaną przez podanie kontrastu
GSHGlutation Endogeniczny tiol Ma wpływ na wydalanie metyrtęci z żółcią. Uważa się, że międzykomórkowy GSH pełni funkcję ochronną dla komórek. Z drugiej strony są dowody na jego wpływ na absorpcję rtęci nieorganicznej i rtęci metylowanej do nadnerczy Antyoksydant, który działa jako międzykomórkowy neutralizator wolnych rodników. Przy braku enzymu G6PD, brak możliwości regenerowania glutationu w czasie stresu oksydacyjnego prowadzi do rozpadu czerwonych krwinek
ALAKwas alfa-liponowy Endogeniczny dwusiarczek Metabolizowany wewnątrzkomórkowo do DHLA (kwas dihydroliponowy, ditiol). U licznych gatunków ssaków ma działanie chroniące mózg przed zatruciem rtęcią. Istotnym wydaje się rozmiar dawki i ich częstotliwość, niewłaściwe dawkowanie w widoczny sposób zwiększa poziom zatrucia. Ma dostęp do wszystkich tkanek organizmu, łącznie z mózgiem Koenzym w kompleksach enzymów: dehydrogenazy pirogronianowej, dehydrogenazy alfa-ketoglutarowej i dehydrogenazy łańcuchowego alfa-ketokwasu. Zwiększa wewnątrzkomórkowy poziom glutationu. Regeneruje witaminy C i E.
DMPS Syntetyczny ditiol Tworzy mocne wiązania z molekułami rtęci nieorganicznej. Z powodu niskiej masy cząsteczkowej jest łatwo filtrowany przez nerki i wydalany z moczem. Nie chelatuje rtęci z mózgu. Chelatuje inne metale ciężkie, w tym arszenik, ołów i kadm. Chelatuje również minerały takie jak miedź, chrom i cynk. Jest używany w leczeniu choroby Wilsona.
DMSA Syntetyczny ditiol Tworzy mocne wiązania z molekułami rtęci nieorganicznej. Z powodu niskiej masy cząsteczkowej jest łatwo filtrowany przez nerki i wydalany z moczem. Nie chelatuje rtęci z mózgu. Chelatuje inne metale ciężkie, w tym arszenik, ołów i kadm. Chelatuje również minerały takie jak miedź i cynk. Znajduje zastosowanie w medycynie nuklearnej.

2. 2. Rtęć nieorganiczna/Hg2+

Rtęć nieorganiczna znajduje się w licznych produktach kosmetycznych i gospodarstwa domowego (Ozuah, 2000), jak również znajduje zastosowanie w przemyśle. Jest dobrze absorbowana w drodze trawienia i przez skórę. Może przybierać formę metabolitu oparów rtęci metalicznej (przy wchodzeniu do komórki), rtęci metylowanej i etylowanej (Clarkson, 2002). Stosunkowo niewielka ilość rtęci w formie nieorganicznej przekracza barierę krew-mózg, większość zostaje wydalona z moczem lub kałem albo odkłada się w nerkach. Jednakże, rtęć nieorganiczna może przybierać w mózgu formę innych rodzajów rtęci i pozostaje w mózgu przez lata (Takeuchi et al., 1989, Vahter et al. 1994).

2. 3. Rtęć organiczna

Ekspozycja na rtęć organiczną u ludzi zazwyczaj ma miejsce w dwóch formach: rtęć metylowana (CH3Hg+) – z konsumpcji ryb; rtęć etylowana(C2H5Hg+), która jest składnikiem tiomersalu używanego w szczepionkach. Rtęć organiczna może być przedmiotem absorpcji przez płuca, jest również dobrze przyswajana w układzie trawiennym. Tylko niewielkie ilości są absorbowane przez skórę. Bezpieczeństwo tiomersalu jest aktualnie przedmiotem gorącej debaty. Rtęć organiczna bez przeszkód przekracza barierę krew-mózg, łożysko, pojawia się w mleku kobiecym i koncentruje się w nerkach oraz centralnym układzie nerwowym (Braunwald et al., 2001).

Dimetylortęć, (CH3)2Hg, to forma rtęci organicznej spotykana tylko w laboratoriach. Trzeba zauważyć, że jest to bardzo toksyczny związek, który jest w dużej mierze absorbowany przez skórę (nawet rękawiczki lateksowe nie stanowią zabezpieczenia) i łatwo zmienia się w formę oparów. Ekspozycja na ilość odpowiadającą kilku kroplom jest śmiertelna, gdyż prowadzi do degeneracji układu nerwowego (Braunwald et al., 2001, Nierenberg et al., 1998). W roku 1997 dimetylortęć spowodowała śmierć profesora chemii i aktualnie odradza się stosowanie tego związku w laboratoriach, jeżeli możliwe są inne środki (Nierenberg et al., 1998).

3. Eliminacja i biologiczny okres półrozpadu rtęci.

Eliminacja rtęci z ludzkiego ciała zmienia się zależnie od form rtęci, a okres półrozpadu jest zmienny w zależności od organu. Eliminacja rtęci metalicznej ma miejsce przez mocz, kał i wydychane powietrze. Podstawową drogą eliminacji rtęci organicznej jest układ trawienny. Rtęć etylowana jest wydzielana do żółci, ale większość z niej przechodzi cykl enterohepatyczny (Clarkson, 2002).

3.1. Toksykologia i eliminacja rtęci z mózgu

Kwestia toksykologii i eliminacji rtęci z mózgu budzi wiele kontrowersji. Chociaż rtęć nieorganiczna nie ma właściwości pozwalającej na przekraczanie bariery krew-mózg przez dużą ilość tego związku – jej obecność stwierdza się z mózgu zarówno przy zatruciu rtęcią etylowaną, jak i etylowaną (Magos et al., 1985) oraz w przypadkach ekspozycji na opary rtęci związanej z wykonywaniem pracy zawodowej (Nylander et al., 1989; Opitz et al., 1996).

Więcej kontrowersji budzi jednakże kwestia, czy to sama rtęć etylowana, czy raczej rtęć nieorganiczna powstała w wyniku demetylacji rtęci metylowanej mózgu, stanowi bezpośredni czynnik neurotoksyczny w przypadkach zatrucia rtęcią etylowaną. Badania dostarczyły wielu dowodów na korzyść tezy o bezpośredniej toksyczności rtęci metylowanej (Magos et al., 1985). W toku badań poddano szczury działaniu zarówno chlorku rtęci etylowanej (o stężeniu 8.0 i 9.6 mgHg/kg) i chlorku rtęci metylowanej (w stężeniu 8.0 mgHg/kg) drogą gastroskopii. Z drugiej strony, niektóre badania potwierdziły też tezę o bezpośredniej toksyczności rtęci nieorganicznej. Małpom z gatunku Macaca Fascicularis doustnie podano rtęć metylowanej (w stężeniu 50ugHg/kg) (Charleston et al., 1996, 1995; Vahter et al. 1994,1995). Tezę też udowodniono bez żadnych wątpliwości w drodze autopsji osób przewlekle zatrutych rtęcią (Davis et al., 1994; Takeuchi et al., 1989).

Na pierwszy rzut oka badania wydają się prowadzić do sprzecznych wniosków. Ta ewidentna sprzeczność może być wyjaśniona przy użyciu starożytnej maksymy: „Dawka czyni truciznę”. W rezultacie, bezpośrednim toksycznym związkiem w każdym z wyżej opisanych przypadków jest ta forma rtęci, która jako pierwsza odłoży się na poziomie neurotoksycznym. W perspektywie krótkoterminowej, w przypadku podania rtęci metylowanej w dużych dawkach, tak jak w badaniach Magos et al. (1985), bezpośrednim związkiem toksycznym będzie najprawdopodobniej rtęć metylowana, z uwagi na wysokość podanej dawki, która prowadzi do bezpośredniego efektu toksyczności zanim w ogóle może dojść do szerszej demetylacji. Jednakże przy przewlekłej ekspozycji na małe dawki rtęci, jak w badaniach Charleston et al. (1996,1995) i Vahter et al. (1994,1995) bezpośrednim związkiem toksycznym będzie z dużym prawdopodobieństwem rtęć nieorganiczna, z jednej strony z uwagi na długoterminowy proces odkładania się jej w mózgu i wyjątkowo wysoki okres półrozpady i z drugiej strony z uwagi na fakt, iż rtęć metylowana osiąga stabilny stan po roku od ekspozycji i nie kumuluje się dłużej w mózgu, podczas gdy poziomy rtęci nieorganicznej rosły przez cały okres trwania eksperymentu (18 miesięcy).

Trzeba również uwzględnić fakt, iż gdy rtęć nieorganiczna dotrze już do mózgu, jej okres półrozpadu w tym organie jest znacząco dłuższy niż rtęci etylowanej czy metylowanej (Charleston et al., 1996, 1995; Vahter ety al. 1994, 1995). W rezultacie rtęć nieorganiczna ma tendencję do kumulowania się w mózgu przy zatruciu rtęcią metylowaną już po tym, gdy poziom rtęci metylowanej osiągnął stabilny stan (Vahter et al., 1994). Rzeczywiście, wiele badań autopsyjnych przypadków zatrucia oparami rtęci i rtęcią metylowaną doprowadziło do ujawnienia rtęci nieorganicznej w mózgu wiele lat po ustaniu ekspozycji (Davis et al., 1994; Hargreaves et al., 1988; Nylander et al., 1989; Opitz et al., 1996; Takeuchi et al., 1989).

Debata akademicka dotycząca tych zagadnień będzie prawdopodobnie kontynuowana. Niezależnie od tego, uwzględniając istniejące dowody na selektywną retencję rtęci nieorganicznej w mózgu zarówno po doustnej ekspozycji na rtęć metylowaną jak i ekspozycji na opary rtęci oraz uwzględniając fakt, że są to dwie najczęstsze drogi ekspozycji na rtęć w populacji ludzkiej (poprzez konsumpcję ryb i opary rtęci uwalniane z plomb amalgamatowych), jest oczywistym że kumulacja rtęci nieorganicznej w mózgu powstająca z przewlekłej ekspozycji na niskie dawki przez długi okres czasu, niezależnie od pierwotnych form rtęci, na której działanie narażona jest osoba, musi być traktowana jako potencjalne źródło neurotoksyczności u ludzi.

4. Mechanizmy transportu rtęci w ludzkim ciele.

Przynajmniej od wczesnych lat siedemdziesiątych wiadomym jest, że 99% rtęci krążącej w osoczu przyłącza się do grup tiulowych opartych na proteinach i spekulowano, że transport rtęci do poszczególnych organów i jej redystrybucja dotyczy pozostałego 1% rtęci przyłączonej do „zdolnych do dyfuzji tioli” (Clarkson, 1972), czyli np. tioli o niskiej masie cząsteczkowej, które przenikają przez membrany komórek (Lorscheider et al., 1995). W maju 2005 Bridges i Zalups (2005) opublikowali pracę analizującą różne przykłady endogenicznych tioli, które wspomagają transport metali ciężkich. Ich praca skupia się na zjawisku „molekularnego naśladownictwa” i przytacza wiele przykładów, kiedy tiole o niskiej masie cząsteczkowej połączyły się z rtęcią (i innymi ciężkimi metalami) umożliwiły wejście przez rtęć do różnych rodzajów komórek dzięki molekularnemu naśladownictwu. „Molekularne naśladownictwo odnosi się do zjawiska, w którym połączenie się jonów metali do grup nukleofilowych niektórych biomolekuł prowadzi do uformowania kompleksów organiczno-metalicznych, które zachowują się jak strukturalne i/lub funkcjonalne homologi innych endogenicznych biomolekuł albo tych molekuł, do których przyłączyły się jony metali.” (Bridges i Zalups, 2005).

Wydaje się prawdopodobnym, iż rola naśladownictwa molekularnego w transporcie metali ciężkich podsumowana przez Bridgesa i Zalupsa (2005), stanowi istotny dowód kliniczny działania mechanizmów, dzięki którym toksyczne metale ciężkie transportowane są do różnych rodzajów komórek w całym ciele. Warto również dodać, że pozostało jeszcze do odkrycia wiele mechanizmów naśladownictwa molekularnego. W rzeczy samej, Zalups i Ahmad (2005a, b) opublikowali dalsze wyniki badań, które dowodzą, iż N-acetyl-cysteina (NAC) w połączeniu z rtęcią etylowaną i metylowaną oraz homocysteina w połączeniu z rtęcią metylowaną mogą działać jako substraty ludzkich transporterów anionów organicznych-1 (hOAT).

5. Chelatacja

Związki chelatacyjne są stosowane w farmakologicznym leczeniu zatrucia metalami ciężkimi. Chelatory to molekuły, które ściśle wiążą się z metalami obudowując je strukturą pierścienia. Dobry chelator jest toksyczny w niskim stopniu, wiąże się w pierwszej kolejności z metalami ciężkimi o stabilnych stałych stężeniowych i ma wyższy współczynnik wydalania niż endogeniczne związki wiążące metale, w ten sposób faworyzując szybką eliminację metali toksycznych. DMPS i DMSA to związki chelatacyjne oparte na ditiolach, stosowane w leczeniu zatrucia rtęcią. DMPS nie jest aktualnie zatwierdzony przez FDA do użytku klinicznego, chociaż jest stosowany w leczeniu zatrucia rtęcią bez aprobaty FDA (Risher i Amler, 2005). DMSA otrzymał zgodę na stosowanie u dzieci zatrutych ołowiem (Risher i Amler, 2005).

5.1. DMPS (Dimaval, Unithiol) – dimerkaptopropanosulfon

DMPS został zarejestrowany jako lek w Związku Radzieckim w roku 1958, ale stał się dostępny na Zachodzie dopiero w 1978 roku (Aposhian et al., 1995). DMPS jest ditiolem rozpuszczalnym w wodzie. Używa się go w odtruwaniu z arszeniku, ołowiu, rtęci i kadmu, ma również zastosowanie w leczeniu choroby Wilsona (wrodzona wada metabolizmu miedzy, prowadząca do biokumulacji miedzi). DMPS można podać doustnie lub dożylnie. Jest przetwarzany w ludzkim organizmie w acykliczne i cykliczne dwusiarczki (Aposhian et al., 1995). Poprzednio przypuszczano, że DMPS wiąże się z rtęcią w stosunku 1:1, jednak badania przy zastosowaniu spektrometrii rentgenowskiej udowodniły, że taka struktura nie jest możliwa (George et al., 2004). Autorzy ustalili, że konieczne jest zbudowanie bardziej kompleksowej struktury z wykorzystaniem przynajmniej dwóch molekuł DMPS i dwóch atomów rtęci. DMPS nie jest skuteczne w usuwaniu rtęci z mózgu (Aposhian et al., 2003; Bucht and Lauwerys, 1989; George et al., 2004). DMPS chelatuje również minerały – miedź, chrom i cynk (Risher i Amler, 2005).

5.2. DMSA (Succimer, Chemet, Captomer) – kwas 2,3-dimerkatobursztynowy

DMSA, podawane doustnie, jest gwałtownie jednak nie w całości przyswajane. Znajduje zastosowanie w chelatacji ołowiu, arszeniku, kadmu, rtęci i innych metali. Jest gwałtownie i w dużym zakresie metabolizowane i wydalane głównie z moczem, a w małej ilości z żółcią i przez płuca. Ponad 95% DMSA w krwi wiąże się z białkami (głównie z albuminą) i ponad 90% DMSA wydalanego z moczem przybiera formę dwusiarczku z L-cysteiną (Aposhian et al. 1995). Podobnie jak w przypadku DMPS, w przeszłości prezentowano pogląd, że DMSA wiąże się z rtęcią w stosunku 1:1. Jednakże George etal. (2004) również i w tym przypadku odkryli, że taka struktura nie jest możliwa. Stwierdzili, że DMSA formuje zwykle binuklearny kompleks Hg2(DMSA)2 in vitro. DMSA nie jest skuteczne w chelatacji rtęci z mózgu (Aposhian et al., 2003, Bucht i Lauwerysm 1989, George et al., 2004). Efekty uboczne stosowania DMSA obejmują zaburzenia trawienia, wysypkę na skórze i symptomy podobne do grypy. U niektórych pacjentów stwierdzono łagodną, a nawet umiarkowaną neutropenię i podczas terapii zaleca się regularne badania morfologii krwi. Przed terapią należy zbadać funkcje wątroby i nerek (Sweetman, 2002). DMSA jest uważany za najmniej toksyczny z chelatujących merkaptanów (Aposhian et al. 1995). DMSA ma okres półrozpadu równy 3,2 godziny (Aposhian et al., 1992b, Frumkin et al., 2001) i chelatuje również takie minerały jak miedź i cynk (Risher i Amler, 2005).

6. Kwas alfa-liponowy – jego rola w leczeniu zatrucia rtęcią?

6.1. ALA – kwas alfa-liponowy

Kwas alfa-liponowy (ALA) to dwusiarczek, który jest znany jako bardzo silny antyoksydant i stosowany jest szeroko jako suplement diety. Wewnątrzkomórkowo redukowany jest do kwasu dihydroliponowego (DHLA), ditiolu, który ma właściwości antyoksydacyjne. DHLA może być swobodnie transportowane z komórek do przestrzeni międzykomórkowej. Zarówno ALA, jak i DHLA tworzą chelaty z różnymi metalami ciężkimi (Packer et al., 1997, 1995). Podanie ALA zwiększa wewnątrzkomórkowe poziomy GSH o 30-70% (Packer et al., 1997) i ma zdolności regenerujące inne antyoksydanty, takie jak witaminy C i E. W przeciwieństwie do DMSA i DMPS, ALA dociera do wszystkich obszarów centralnego układu nerwowego i nerwów obwodowych (Packer et al., 1997).

Udowodniono, że ALA pełni rolę ochronną przeciwko efektom zatrucia rtęcią u licznych gatunków ssaków, jeśli kwas ten podany zostanie jednocześnie albo tuż po ekspozycji na rtęć (Donatelli, 2955, Grunert, 1960), zakładając że użyto właściwej dawki ALA (niewłaściwie odmierzone dawki zwiększają poziom zatrucia). Grunert (1960) zasugerował, że częstsze podawanie niższych dawek ALA może być również skuteczne w utrzymywaniu stałego poziomu ALA we krwi i efekt ten zaobserwowano u świnek morskich (którym podawano ALA co 4 godziny) ( Donatelli, 1955).

Aposhian et al. (2003) odkryli, że ALA podane samo albo z DMSA nie chelatuje rtęci w nerkach czy mózgu u szczurów poddanych działaniu wielokrotnych dawek oparów rtęci. Jednakże Gregus et al. (1992) wykazał, że podanie ALA szczurom prowadzi do zwiększonego wydalania rtęci nieorganicznej z żółcią (12-37-krotnie). Ten sam efekt nie dotyczy rtęci metylowanej. Gregus et al. (1992) zasugerował, że rtęć nieorganiczna może być wydalana w formie kompleksów DHLA-Hg2+.

Niezbędne są dalsze badania poświęcone ALA jako chelatorowi – w szczególności analiza chelatacji częstymi i niskimi dawkami, zasugerowanej przez Cutlera (1999). Chociaż nie recenzowaną naukowo publikacją, Cutler przekonująco uargumentował istotność częstotliwości podawania chelatora, co wzbudziło zainteresowanie społeczności naukowej. Podczas gdy wydawałoby się, że ALA ma duży potencjał jako chelator rtęci, jasno wynika również z prac Donatelli (1955) i Grunera (1960) że efekt działania ALA przy zatruciu rtęcią zależy od wielkości dawki i odstępu między dawkami w czasie.

7. Interakcje z ligandami i substancje odżywcze mające wpływ na zatrucie rtęcią.

Niewiele istnieje danych na temat wpływu, jakie mogą mieć na zatrucie rtęcią substancje odżywcze – zarówno w aspekcie ochrony przez rtęcią, jak i potęgowania jej działania przez interakcje z ligandami. Uwzględniając to, jaką rolę endogeniczne tiole, takie jak cysteina, odgrywają w transporcie rtęci po ludzkim organizmie, co podsumowali Bridges i Zalups (2005), wydawałoby się, że zróżnicowane poziomy tioli w osoczu prowadzą do zróżnicowanych poziomów retencji rtęci w organach. Rzeczywiście, w jednym z badań suplementacja NAC wyraźnie zwiększyła koncentrację rtęci w mózgu (Aposhian et al. 2003). Rodzi to wątpliwość, czy przyjmowanie z pożywieniem albo suplementami substancji zawierających tiole ma wpływ na transport rtęci do organów, a tym samym na poziom zatrucia. Najnowsze odkrycia dowodzą, że u szczurów ilość tioli to ważny czynnik w dystrybucji i eliminacji rtęci nieorganicznej (Zalups i Lash, 2006). Sugeruje się również, że u ludzi kontrolowanie poziomów cysteiny w osoczu jest istotne dla kontroli objawów i leczeniu zatrucia rtęcią (Cutler, 1999).

7.1. N-Acetyl-cysteina (NAC)/glutation (GSH)

NAC i GSH zasługują na szersze omówienie, gdyż niektórzy lekarze zalecają je jako leki na zatrucie rtęcią. Na pierwszy rzut oka wydawałoby się to logiczną decyzją, gdyż GSH jest związkiem, który ma wpływ na wydalanie rtęci metylowanej z żółcią (Ballatori i Clarkson, 1985), jak również uważa się, że wewnątrzkomórkowe GSH odgrywa rolę w ochronie komórek (Clarkson, 2002). Jednakże, tylko 1% obciążenia rtęcią metylowaną jest eliminowane z przewodu pokarmowego poprzez demetylację spowodowaną przez mikroflorę jelit – pozostała część jest reabsorbowana i przechodzi cykl enterohepatyczny (Clarkson, 2002). Co więcej, odkryto u szczurów, że koniugat rtęci z GSH zostaje faktycznie odkładana w nerkach jako rtęć organiczna (Bridges i Zalups, 2005). Koniugaty rtęci z GSH są konwertowane do koniugatów rtęci z cysteiną przez enzym gamma-glutamyltransferazę oraz cysteinylglicynazę w proksymalnych kanalikach nerkowych, prowadząc do zwiększonego odkładania się rtęci w nerkach. Dowiedziono również, że odkładanie się rtęci metylowanej w nerkach zależy od poziomu GSH (Richardson i Murphy, 1975). Aposhian et al. (2003) wykazał na przykładzie szczurów, które wystawiono na ekspozycję rtęci metalicznej, że NAC w widoczny sposób zwiększył koncentrację rtęci w mózgu. Dodatkowo, niedawno opublikowane wyniki badań Zalupsa i Ahmada (2005b) dowodzą, że koniugaty NAC oraz rtęci metylowanej i nieorganicznej są potencjalnie zdolnym do transportu związkami odkładanymi in vivo w komórkach nabłonka proksymalnych kanalików . Co więcej, ostatni z wymienionych eksperymentów przeprowadzono używając tkanek z nerek psich (MDCK) jednak z udziałem ludzkich transporterów anionów organicznych-1 (hOAT).

Przyjmując nieskuteczność eliminacji rtęci metylowanej przez żółć, znany mechanizm enterohepatyczny dotyczący rtęci metylowanej oraz odkładanie się rtęci w nerkach i mózgu (Bridges i Zalups, 2005; Kerper et al., 1992) (dotyczy rodzajów rtęci wchodzących w kompleksy z tiolami o niskiej masie cząsteczkowej), NAC i GSH wydają się niewłaściwym wyborem terapii zatrucia rtęcią z powodu wysokiego ryzyka redystrybucji rtęci do tych organów.

7. 2. Cynk

Cynk zwiększa w nerkach zwierząt produkcję metalotioneiny, , białka wiążącego metale (Goyer et al., 1995). Metalotioneina jest białkiem o niewielkiej masie cząsteczkowej o dużej zawartości pozostałości cysteiny i metali. Rtęć formuje z metalotioneiną kompleksy, a metalotioneina jest znana jako związek chroniący układ nerwowy przed ekspozycją na opary rtęci (Yoshida et al., 2005). Rtęć nieorganiczna i metaliczna indukuje produkcję metalotioneiny w nerkach, chociaż rtęć metylowana nie czyni tego bezpośrednio ale w oparciu o metabolizowanie się do formy rtęcie nieorganicznej.

7.3. Selen

Selen to pierwiastek, który ma wpływ na dystrybucję rtęci i redukcję zatrucia rtęcią, co wykazano w eksperymentach na zwierzętach (Goyer et al., 1995). Co ciekawe, Hol et al. (2001) wykazał, że poziom selenu we krwi był znacznie niższy u osób, które miały objawy „choroby amalgamatowej” w porównaniu do zdrowych osób z plombami amalgamatowymi.

Istnieją dowody na to, że selen w osoczu tworzy kompleksy z rtęcią nieorganiczną, które następnie łączą się z selenoproteiną-P (Galer et al., 2000 ; Sasakura i Suzuki, 1998), która z kolei zapobiega odkładaniu się rtęci w nerkach (Yamamoto, 1985). Funkcja selenoproteiny-P nie jest dobrze zbadana, jednak warto zaznaczyć, że badacze tej kwestii rozważają trzy możliwe role tej substancji: (1) obrona antyoksydacyjna; (2) rola w transporcie selenu; (3) rola ochronna jako naturalny chelator metali ciężkich (Chen i Berry, 2003).

Zaobserwowano jednak u szczurów, że jednoczesne podawanie selenu (w formie selenitu sodu) oraz związku chelatacyjnego (DMSA lub DMPS) prowadzi do zmniejszonego wydzielania i znacznej redystrybucji rtęci – w szczególności zmniejszeniu rtęci w nerkach i zwiększeniu jej w wątrobie, choć wypada zaznaczyć, że inne organy nie były przedmiotem badań (Juresa et al., 2005). Jako, iż wykorzystywane chelatory (DMSA i DMPS) zwiększają wydalanie rtęci z moczem, a selenoproteina-P zapobiega odkładaniu się rtęci w nerkach, Juresa et al. (2005) zasugerowali, że konkurowanie ligand pomiędzy chelatorami i selenoproteiną-P prowadzi do redystrybucji rtęci i zmniejszonego wydzielania jej z moczem.

Kolejny czynnik komplikujący kwestię związku selenu i zatrucia rtęcią to zwiększanie produkcji GSH w wątrobie przy zmniejszonym poziomie selenu (Hill i Burk, 1985), prowadzący nawet do podwojenia poziomu GSH w osoczu. Jak wcześniej wskazano, GSH ma związek z odkładaniem się rtęci w nerkach, a więc efekt selenu na poziom GSH może mieć również znaczenie dla zatrucia rtęcią.

Warto zauważyć, że istotna jest forma przyjmowanego selenu. Selen w formie selenometioniny jest mniej więcej dwa razy tak biologicznie dostępny jak selenit sodu i dodatkowo zwiększa poziom selenoproteiny-P i poziom selenu w osoczu (Xia et al., 2005) (uwaga: całkowity poziom selenu obejmuje selen związany z proteiną i selenometioninę).

Jak widać, interakcje pomiędzy rtęcią, selenem, cynkiem i tiolami są dość złożone. Przypuszcza się, że przyjmowanie selenu, cynku i tioli odgrywa ważną rolę przy rozpatrywaniu efektów rtęci na organizm człowieka i poziomu wydalania rtęci. Kwestia ta wymaga dalszych badań.

7. 4. Błonnik spożywczy.

Brakuje informacji o wpływie błonnika spożywczego na zatrucie rtęcią. Jednakże, badania in vitro dowiodły, że otręby pszennie mogą skutecznie wiązać rtęć i inne metale ciężkie (Ou et al., 1999). U myszy poddanych ekspozycji na rtęć metylowaną, dieta w 30% składająca się z otrębów doprowadziła do zwiększenia tempa eliminacji rtęci z ciała i do redukcji poziomu rtęci w mózgu (Rowland et al., 1986). Dowiedziono też, że pektyny jabłkowe skróciły okres zatrucia u dzieci powodując zwiększone wydalanie rtęci z moczem (Sobolev et al., 1999).

Autor ten sugeruje potencjalny mechanizm działania, który prowadzi do zwiększenia wydalania rtęci przez błonnik spożywczy. Rtęć metylowana przechodzi intensywny cykl enterohepatyczny (Clarkson, 2002). Jako, iż dowiedziono in vitro że błonnik łączy ze sobą rtęć, a do tego błonnik nie jest przyswajalny, zasugerowano, że błonnik w diecie przerywa cykl enterohepatyczny, wiążąc rtęć i zwiększając tempo jej wydalania.

Co więcej, Gregus et al. (1992) zasugerował, że kwas alfa-liponowy prowadzi do zwiększonego wydalania rtęci nieorganicznej z żółcią w formie kompleksów DHLA-Hg2+. Jako, iż kompleksy te są podobne do organicznych rodzajów rtęci, warto rozważyć, że mogą zostać ponownie absorbowane przez jelita podobnie jak rtęć metylowana. Gdyby tak było, a błonnik byłby zdolny do związania tych kompleksów, zwiększona podaż błonnika mogłaby prowadzić do zmniejszonej reabsorpcji tych kompleksów, a co za tym idzie do zwiększonej skuteczności leczenia i zmniejszenia efektów ubocznych.

8. Diagnostyka zatrucia rtęcią w kontekście roli tioli, ditioli i wchodzących w interakcje ligand.

8.1. Poziomy w krwi i moczu

Przy niedawnej ekspozycji na rtęć, zbadanie poziomów rtęci w krwi i moczu może być użyteczne diagnostycznie i w celu obliczenia właściwej dawki (Clarkson 2002; Risher i Dewoskin, 1999; Risher i Amler, 2005). Jednakże przy ekspozycji przeszłej, przewlekłej albo na niskie dawki rtęci (Rosher i Dewoskin, 1999), poziomy rtęci w krwi i moczu nie odzwierciedlają stopnia zatrucia. Dodatkowo czas odkładania się rtęci w niektórych organach, w szczególności w mózgu (Braunwald et al., 2001, Hargreaves et al., 1988, Opitz et al., 1996, Takeuchi et al. 1989, Vahter et al., 1994) jest o wiele dłuższy niż we krwi. Warto odnotować, że u robotników, narażonych na ekspozycję na duże ilości rtęci (Opitz et al., 1996) po przejściu leczenia, stwierdzono stałe poziomy rtęci w krwi i moczu przez kolejne 3 lata aż do całkowitego uwolnienia organizmu z rtęci. Jednakże po śmierci pacjenta, 17 lat później, stwierdzono w jego mózgu znaczne ilości rtęci . Najwidoczniej w tym przypadku, poziom rtęci w krwi i moczu nie był miarodajnym wskaźnikiem obciążenia organizmu rtęcią (Uwaga: przy pomiarach rtęci w moczu, należy jednocześnie zmierzyć poziom kreatyniny w celu skontrolowania poziomu nawodnienia).

Po pierwsze, co zostało wcześniej omówione, jest możliwe, że poziom tioli, selenu i prawdopodobnie cynku mogą mieć efekt (bezpośredni albo pośredni) na dystrybucję rtęci. Niewiele wiadomo o interakcjach tych związków z chelatorami jak DMSA czy DMPS, chociaż wiadomo, że jednoczesne podanie selenu z DMSA lub DMPS prowadzi do zmniejszonej efektywności chelatorów (Juresa et al., 2005). Aktualne testy prowokacyjne nie uwzględniają w żaden sposób tych istotnych zmiennych.

W swojej pracy o testach prowokacyjnych DMPS Aposhian et al. (1992a) stwierdził „…bardzo znaczącą pozytywną korelację pomiędzy rtęcią wydalaną w moczu dwie godziny po podaniu DMPS

9. Testy prowokacyjne w chelatacji

W testach prowokacyjnych, mierzy się podstawowy poziom metalu w moczu (zwykle jednego z metali, np. rtęci, ołowiu) przed podaniem związku chelatacyjnego, a po pewnym okresie czasu pobiera się drugą próbkę moczu i ponownie mierzy poziom metalu. Poziomy metalu przed i po obciążeniu są następnie porównywane ze sobą jak i istniejącymi normami.

Do wykonywania tego typu testów wykorzystywano zarówno DMPS, jak i DMSA ze zróżnicowanymi rezultatami (Aposhian et al., 1992a; Frumkin et al., 2001; Roels et al. 1991). Podczas gdy niektórzy z autorów skupili się na klinicznym wykorzystaniu testów prowokacyjnych i interpretacji wyników, tłumacząc brak jednoznaczności tych wyników (Risher i Amler, 2005), oczywistym jest że są mechanizmy i założenia dotyczące metodologii samych testów, które należy rozważyć.

Po pierwsze, jak już wcześniej wspomniano, jest wysoce prawdopodobnym, że poziom tioli, selenu i cynku mają wpływ (bezpośredni lub pośredni) na dystrybucję rtęci. Niewiele wiadomo o interakcjach tych związków z chelatorami takimi jak DMPS czy DMSA, chociaż zaobserwowano, że jednoczesne podawania selenu z DMPS lub DMSA prowadzi do zmniejszenia skuteczności chelatorów (Jursa et al., 2005). Aktualnie testy prowokacyjne nie uwzględniają tych współistniejących zmiennych.

W swojej pracy o testach prowokacyjnych DMPS Aposhian et al. (1992a) odkrył „bardzo znaczącą pozytywną korelację pomiędzy rtęcią wydalaną w moczu dwie godziny po podaniu DMPS a ilością plomb amalgamatowych”. Warto zauważyć, że podczas przeprowadzania tego eksperymentu w ścisły sposób kontrolowano dietę uczestników, chociaż zostało to wyraźnie stwierdzone dopiero w późniejszej publikacji (Aposhian et al., 1995). Z klinicznego punktu widzenia testy prowokacyjne są często stosowane przez pacjentów bez wiedzy lekarza (Risher i Amler, 2005), co sugeruje, że wystandaryzowana kontrola dietetyczna nie jest stosowana. Wydaje się uzasadnionym, że ścisła kontrola dietetyczna zastosowana przez Aposhiana et al. (1992a, 1995) mogła w jakimś stopniu zminimalizować (albo wystandaryzować) poziomy kompetycyjnych ligand w osoczu uczestników eksperymentu, a w konsekwencji do bardziej przejrzystych jego wyników.

Po drugie, duże dożylne dawki, zwykle stosowane w testach prowokacyjnych, niosą ze sobą ryzyko redystrybucji rtęci. Jak wcześniej zaobserwowano, chelatory konkurują z innymi ligandami, m.in. enogenicznymi wolnymi tiolami, tiolami łączącymi fragmenty białek oraz metaloproteinami takimi jak selenoproteina-P i metalotioneina. Zaobserwowano taką redystrybucję u szczurów, co wiązało się z kompetycją pomiędzy selenoproteiną-P po podaniu zarówno DMPS jak i DMSA (Juresa et al., 2005). Używając większej dożylnej dawki, większe ilości rtęci są mobilizowane i w ten sposób zwiększa się w przypadku redystrybucji ilość rtęci redystrybuowanej do innych organów. Najgorszym scenariuszem wydaje się redystrybucja rtęci do mózgu, z jednej strony z uwagi na fakt, iż tam ma ona najdłuższy okres półrozpadu (Braunwald et al., 2001, Hargreaves et al., 1988, Opitz et al., 1996, Takeuchi et al., 1989; Vahter et al., 1994), a z drugiej strony z uwagi na niemożność usunięcia jej z mózgu przez DMSA czy DMPS (Aposhian et al., 2003, Bucht i Lauwerys, 1989; George et al., 2004). Co więcej, należy rozważyć, że mogą mieć miejsce uboczne skutki podawania leków i przy tak dużych ich dawkach mogą wystąpić gorsze reakcje na leki.

Po trzecie, testy prowokacyjne są zwykle przeprowadzane u pacjentów z plombami amalgamatowymi. Budzi to wątpliwość, czy związki chelatujące mogą chelatować rtęć z plomb amalgamatowych prowadząc do niedokładnych rezultatów i – co poważniejsze – do zwiększenia obciążenia rtęcią organizmu pacjenta. Autor niniejszej publikacji nie znalazł jakichkolwiek wyników badań dotyczących tej możliwości.

Po czwarte, jako że DMPS i DMSA nie chelatują rtęci z mózgu (Aposhian et al., 2003; Bucht i Lauwrys, 1989; George et al., 2004) testy prowokacyjne oparte na tych związkach nie oddają w sposób dokładny poziomu rtęci w mózgu. Jako, iż mózg jest jednym z głównych organów, w których osadza się na wiele lat rtęć metaliczna i organiczna (Braunwald et al., 2001; Hargreaves et al., 1988; Opitz et al., 1996; Takeuchi et al., 1989; Vahter et al., 1994), jest to istotna wada testów prowokacyjnych.

Po piąte, nie ma określonych norm maksymalnej i minimalnej ekspozycji na rtęć ani żadnego dozwolonego „bezpiecznego” poziomu ekspozycji na rtęć (Berlin, 2003; Risher i Amler, 2005). To oznacza, że wyniki testów prowokacyjnych nie mogą być porównane do żadnych norm i stało się to przyczyną krytyki testów prowokacyjnych (Risher i Amler, 2005). Jest w tym pewna przewrotna logika, gdyż aby ustalić normy dla populacji, należy najpierw opracować dokładny test. Co więcej, uwzględniając fakt, że rtęć jest bardzo toksyczny pierwiastkiem o nieustalonych funkcjach odżywczych, jest powszechna w środowisku (Clarkson et al., 2003), nie ma jasno określonej granicy bezpiecznej ekspozycji (Berlin 2003, Risher i Amler, 2005) i nie ma aktualnie powszechnie zaakceptowanej metody określania poziomu obciążenia organizmu rtęcią, poza autopsją, sam pomysł ustalenia ogólnych norm dotyczących ekspozycji na rtęć wydaje się, w chwili pisania tych słów, całkowicie niepoważnym postulatem.

10. Wnioski

Znaczenie rtęci w rozwoju wielu przewlekłych stanów chorobowych, takich jak stwardnienie zanikowe boczne (choroba Lou Gehringa), autyzm, choroba Alzheimera, stwardnienie rozsiane i choroba Parkinsona pozostaje kwestią kontrowersyjną. Jasnym jest, że wciąż istnieją znaczące luki w wiedzy na temat biologicznych mechanizmów działania różnych rodzajów rtęci na organizm. Wygląda jednak na to, iż osoby cierpiące na wyżej wymienione choroby same podejmują decyzje i poszukują dróg leczenia chelatacyjnego na własną rękę lub za radą swoich lekarzy (Berlin 2003; Risher i Amler, 2005). Jak widać, istnieje pilna potrzeba dalszych badań licznych kluczowych kwestii.

DMPS i DMSA to leki wybierane przy zatruciu rtęcią. Są dowody na to, że nie są one maksymalnie efektywnymi chelatorami (George et al., 2004) i są nieskuteczne w chelatowaniu rtęci z mózgu (Aposhian et al., 2003; Bucht i Lauwerys, 1989; George et al., 2004). Pomimo, iż są mniej toksyczne niż związki chelatujące rajue haj British Anti-Lewisite (BAL) i D-Penicillamine, mają również pewne toksyczne efekty uboczne (w szczególności DMPS). Istnieje potrzeba opracowania bardziej skutecznych i bezpiecznych związków chelatacyjnych, które będą w stanie usunąć rtęć z mózgu.

Aktualnie ALA jest jedynym chelatorem potencjalnie zdolnym do przeniknięcia do centralnego i obwodowego układu nerwowego. Chociaż przy zastosowaniu pewnego konkretnego harmonogramu dawkowania związek ten nie miał właściwości chelatacyjnych (Aposhian et al., 2003), poprzednie badania udowodniły, że działanie ALA zależne jest zarówno od wielkości jak i częstotliwości dawki (Donatelli 1955; Grunert 1960). Dalsze badanie tej kwestii jest niezbędne w celu ustalenia przydatności ALA jako chelatora klinicznego.

Wydaje się oczywistym w wyniku badań Bridgesa i Zalupsa (2005), że tiole endogeniczne, takie jak cysteina, homocysteina, GSH i NAC odgrywają ważną rolę w dystrybucji rtęci w organizmie. Jest to prawdopodobnie bardzo istotne z klinicznego punktu widzenia i należy przeprowadzić dalsze badania w celu ustalenia potencjalnych efektów podaży tioli w diecie i suplementacji na dystrybucję i toksyczność rtęci. Wielu lekarzy doradza stosowanie GSH albo NAC w terapii zatrucia rtęcią – nie wydaje się to działaniem rozsądnym w świetle dostępnych dowodów.

Cynk i selen również wydają się mieć wpływ na dystrybucję rtęci i ochronę przed jej toksycznością. Są to relacje bardzo dynamiczne i aktualnie słabo zrozumiane. Inne pierwiastki również mogą odgrywać ważną rolę, a interakcje cynku i seleny z chelatorami takimi jak DMPS/DMSA nie zostały wystarczająco dokładnie opisane.

Efekt przyjmowania błonnika spożywczego na dystrybucję i eliminację rtęci jest kolejnym dużym nieodkrytym polem badawczym. Kilka istniejących publikacji wskazuje jednakże na rolę błonnika spożywczego jako substancji potencjalnie wzmacniającej eliminację rtęci metylowanej z organizmu. Efekt błonnika spożywczego na eliminację DHLA-Hg2+ nie został dokładnie oznaczony.

Istnieje pilna potrzeba opracowania dokładnej metody diagnozowania zatrucia rtęcią w praktyce klinicznej w przypadku ekspozycji na rtęć – przeszłej, przewlekłej albo w niskich dawkach. Podczas gdy zaleca się w tym zakresie badanie poziomu rtęci w moczu i we krwi (Risher i Amler, 2005), są to testy użyteczne jedynie w przypadku niedawnej ekspozycji na rtęć i nie odzwierciedlają poziomu rtęci w mózgu. Aktualne testy prowokacyjne są niedokładne i z powodu stosowanych w nich dużych dawkach, niosą ze sobą ryzyko redystrybucji rtęci i efektów ubocznych na stosowane leki. Nie jest również zrozumiałe, jaki efekt będzie miało użycie związku chelatacyjnego u pacjenta z plombami amalgamatowymi.

Nie zostały również określone normy dla obciążenia organizmu rtęcią i bezpieczny poziom ekspozycji na rtęć. Przy braku dokładnych testów klinicznych pomysł określenia takich norm ma i tak niewielkie znaczenie. Co więcej, podczas gdy cała debata skupia się na bezpieczeństwie plomb amalgamatowych, stosowania tiomersalu i spożycia ryb zawierających rtęć oraz możliwej roli rtęci w niektórych chorobach przewlekłych, wydawałoby się logicznym opracowanie w pierwszej kolejności dokładnej metody określania poziomu rtęci w organizmie u zatrutych osób, gdyż bez tego nie będzie możliwe rozwikłanie innych kwestii.

Uwzględniając możliwość, że rtęć może mieć duże znaczenie w przebiegu licznych chorób, należy pilnie odpowiedzieć na wszystkie pytania dotyczące kwestii rtęci. Oczywistym jest, że tiole, ditiole, składniki odżywcze i interakcje z ligandami odgrywają ważną rolę w toksykologii rtęci. Lepsze zrozumienie roli tych cząsteczek może być kluczowe dla opracowania lepszych testów klinicznych zatrucia rtęcią i być może również dla opracowania bardziej skutecznych protokołów leczenia zatrucia rtęcią.

Oświadczenie dotyczące konfliktu interesów

Nie istnieje konflikt interesów.

Podziękowania

Dziękuję za wsparcie profesora Kevina Nolana z Royal College of Surgeons w Irlandii oraz całego Royal College of Surgeons w Irlandii

Bibliografia

  1. Aposhian, H.V., Bruce, D.C., Alter, W., Dart, R.C., Hurlbut, K.M., Aposhian, M.M., 1992a. Urinary mercury after administration of 2,3-dimercaptopropane-1-sulfonic acid: correlation with dental amalgam score. FASEB J. 6, 2472-2476.
  2.  Aposhian, H.V., Maiorino, R.M., Gonzalez-Ramirez, D., Zuniga-Charles, M., Xu, Z., Hurlbut, K.M., Junco-Munoz, P., Dart, R.C., Aposhian, M.M., 1995. Mobilization of heavy metals by newer, therapeutically useful chelating agents. Toxicology 97, 23-38.
  3.  Aposhian, H.V., Maiorino, R.M., Rivera, M., Bruce, D.C., Dart, R.C., Hurlbut, K.M., Levine, D.J., Zheng, W., Fernando, Q., Carter, D., et al., 1992b. Human studies with the chelating agents, DMPS and DMSA. J. Toxicol. Clin. Toxicol. 30, 505-528.
  4.  Aposhian, H.V., Morgan, D.L., Queen, H.L., Maiorino, R.M., Aposhian, M.M., 2003. Vitamin C, glutathione, or lipoic acid did not decrease brain or kidney mercury in rats exposed to mercury vapor. J. Toxicol. Clin. Toxicol. 41, 339-347.
  5.  Ballatori, N., Clarkson, T.W., 1985. Biliary secretion of glutathione and of glutathione-metal complexes. Fundam. Appl. Toxicol. 5, 816-831.
  6.  Berlin, M., 2003. Mercury in dental-fillings materials – an updated risk analysis in environmental medical terms. The Dental Material Commision – Care and Consideration.
  7.  Braunwald, E., Fauci, A.S., Kasper, D.L., Hauser, S.L., Longo, D.L., Jameson, J.L., 2001. Harrison’s Principles of Internal Medicine.McGraw-Hill, pp. 467-469, 2592-2593, 2602.
  8.  Bridges, C.C., Zalups, R.K., 2005. Molecular and ionic mimicry and the transport of toxic metals. Toxicol. Appl. Pharmacol. 204,274-308.
  9.  Buchet, J.P., Lauwerys, R.R., 1989. Influence of 2,3-dimercaptopropane-1-sulfonate and dimercaptosuccinic acid on the mobilization of mercury from tissues of rats pretreated with mercuric chloride, phenylmercury acetate or mercury vapors. Toxicology 54, 323-333.
  10.  Champe, P.C., Harvey, R.A., Ferrier, D.R., 2005. Lippincott’s Illus-trated Reviews: Biochemistry, 146. Lippincott Williams & Wilkins, pp. 108-110, 146, 264.
  11.  Charleston, J.S., Body, R.L., Bolender, R.P., Mottet, N.K., Vahter, M.E., Burbacher, T.M., 1996. Changes in the number of astrocytes and microglia in the thalamus of the monkey Macaca fascicularis following long-term subclinical methylmercury exposure. Neuro-toxicology 17, 127-138.
  12.  Charleston, J.S., Body, R.L., Mottet, N.K., Vahter, M.E., Burbacher, T.M., 1995. Autometallographic determination of inorganic mer-cury distribution in the cortex of the calcarine sulcus of the monkey Macaca fascicularis following long-term subclinical exposure to methylmercury and mercuric chloride. Toxicol. Appl. Pharmacol. 132, 325-333.
  13.  Chen, J., Berry, M.J., 2003. Selenium and selenoproteins in the brain and brain diseases. J. Neurochem. 86, 1-12.
  14.  Clarkson, T.W., 1972. The pharmacology of mercury compounds. Annu. Rev. Pharmacol. 12, 375-406.
  15.  Clarkson, T.W., 2002. The three modern faces of mercury. Environ. Health Perspect. 110 (Suppl. 1), 11-23
  16.  Clarkson, T.W., Magos, L., Myers, G.J., 2003. The toxicology of mercury—current exposures and clinical manifestations. N. Engl. J. Med. 349, 1731-1737.
  17.  Cutler, A., 1999. Amalgam Illness: Diagnosis and Treatment. Self-Published, pp. 195-196, 199-208.
  18.  Davis, L.E., Kornfeld, M., Mooney, H.S., Fiedler, K.J., Haaland, K.Y.,Orrison, W.W., Cernichiari, E., Clarkson, T.W., 1994. Methylmercury poisoning: long-term clinical, radiological, toxicological, and pathological studies of an affected family. Ann. Neurol. 35,680-688.
  19.  Donatelli, L., 1955. Internal Symposium on Thioctic Acid, Naples.
  20.  Frumkin, H., Manning, C.C., Williams, P.L., Sanders, A., Taylor, B.B., Pierce, M., Elon, L., Hertzberg, V.S., 2001. Diagnostic chelation challenge with DMSA: a biomarker of long-term mercury expo-sure? Environ. Health Perspect. 109, 167-171.
  21.  Gailer, J., George, G.N., Pickering, I.J., Madden, S., Prince, R.C., Yu,E.Y., Denton, M.B., Younis, H.S., Aposhian, H.V., 2000. Structural basis of the antagonism between inorganic mercury and selenium in mammals. Chem. Res. Toxicol. 13, 1135-1142.
  22.  Geier, D.A., Geier, M.R., 2006. Early downward trends in neurode-velopmental disorders following removal ofthimerosal-containing vaccines. J. Am. Physicians Surgeons 11, 8-13.
  23.  George, G.N., Prince, R.C., Gailer, J., Buttigieg, G.A., Denton, M.B.,Harris, H.H., Pickering, I.J., 2004. Mercury binding tothe chelation therapy agents DMSA and DMPS and the rational design ofcustom chelators for mercury. Chem. Res. Toxicol. 17, 999-1006.
  24.  Goyer, R., Klaassen, C.D., Waalkes, M.P., 1995. Metal Toxicology. Academic Press, pp. 35-37.
  25.  Gregus, Z., Stein, A.F., Varga, F., Klaassen, C.D., 1992. Effect of lipoic acid on biliary excretion of glutathione and metals. Toxicol. Appl.Pharmacol. 114, 88-96.
  26.  Grunert, R.R., 1960. The effect of DL-alpha-lipoic acid on heavy-metal intoxication in mice and dogs. Arch. Biochem. Biophys. 86,190-194.
  27.  Hargreaves, R.J., Evans, J.G., Janota, I., Magos, L., Cavanagh, J.B., 1988. Persistent mercury in nerve cells 16 years after metal-lic mercury poisoning. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 14, 443­452.
  28.  Hill, K.E., Burk, R.F., 1985. Effect of selenium deficiency on the disposition of plasma glutathione. Arch. Biochem. Biophys. 240,166-171.
  29.  Hol, P.J., Vamnes, J.S., Gjerdet, N.R., Eide, R., Isrenn, R., 2001. Dental amalgam and selenium in blood. Environ. Res. 87, 141-146.
  30.  Juresa, D., Blanusa, M., Kostial, K., 2005. Simultaneous administra-tion of sodium selenite and mercuric chloride decreases efficacy of DMSA and DMPS in mercury elimination in rats. Toxicol. Lett. 155, 97-102.
  31.  Kerper, L.E., Ballatori, N., Clarkson, T.W., 1992. Methylmercury transport across the blood-brain barrier by an amino acid carrier. Am. J. Physiol. 262, R761-R765.
  32.  Lorscheider, F.L., Vimy, M.J., Summers, A.O., 1995. Mercury expo-sure from “silver” tooth fillings: emerging evidence questions a traditional dental paradigm. FASEB J. 9, 504-508.
  33.  Magos, L., Brown, A.W., Sparrow, S., Bailey, E., Snowden, R.T., Skipp, W.R., 1985. The comparative toxicology of ethyl- and methylmer-cury. Arch. Toxicol. 57, 260-267.
  34.  Mutter, J., Naumann, J., Sadaghiani, C., Walach, H., Drasch, G., 2004.Amalgam studies: disregarding basic principles of mercury toxicity. Int. J. Hyg. Environ. Health 207, 391-397.
  35.  Nierenberg, D.W., Nordgren, R.E., Chang, M.B., Siegler, R.W., Blayney, M.B., Hochberg, F., Toribara, T.Y., Cernichiari, E., Clark-son, T., 1998. Delayed cerebellar disease and death after accidental exposure to dimethylmercury. N. Engl. J. Med. 338, 1672-1676.
  36.  Nylander, M., Friberg, L., Eggleston, D., Bjorkman, L., 1989. Mercury accumulation in tissues from dental staff and controls in relation to exposure. Swed. Dent. J. 13, 235-243.
  37.  Opitz, H., Schweinsberg, F., Grossmann, T., Wendt-Gallitelli, M.F., Meyermann, R., 1996. Demonstration of mercury in the human brain and other organs 17 years after metallic mercury exposure. Clin. Neuropathol. 15, 139-144.
  38.  Ou, S., Gao, K., Li, Y., 1999. An in vitro study of wheat bran binding capacity for Hg, Cd, and Pb. J. Agric. Food Chem. 47, 4714-4717.
  39.  Ozuah, P.O., 2000. Mercury poisoning. Curr. Probl. Pediatr. 30,91-99.
  40.  Parker, S.K., Schwartz, B., Todd, J., Pickering, L.K., 2004. Thimerosal-containing vaccines and autistic spectrum disorder: a critical review of published original data. Pediatrics 114, 793-804.
  41.  Packer, L., Tritschler, H.J., Wessel, K., 1997. Neuroprotection by the metabolic antioxidant alpha-lipoic acid. Free Radic. Biol. Med. 22, 359-378.
  42.  Packer, L., Witt, E.H., Tritschler, H.J., 1995. Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic. Biol. Med. 19, 227-250.
  43.  Richardson, R.J., Murphy, S.D., 1975. Effect of glutathione deple-tion on tissue deposition of methylmercury in rats. Toxicol. Appl. Pharmacol. 31, 505-519.
  44.  Risher, J.F., Amler, S.N., 2005. Mercury exposure: evaluation and intervention the inappropriate use ofchelating agents in the diagno-sis and treatment of putative mercury poisoning. Neurotoxicology 26, 691-699.
  45.  Risher, J., Dewoskin, R., 1999. Toxicological profile for Mercury. In: Services, U.D. O. H. A. H. (Ed.), Agency for Toxic Substances and Disease Registry.
  46.  Roels, H.A., Boeckx, M., Ceulemans, E., Lauwerys, R.R., 1991. Urinary excretion of mercury after occupational exposure to mercury vapour and influence of the chelating agent meso-2,3-dimercaptosuccinic acid (DMSA). Br. J. Ind. Med. 48, 247-253.
  47.  Rowland, I.R., Mallett, A.K., Flynn, J., Hargreaves, R.J., 1986. The effect of various dietary fibres on tissue concentration and chemi­cal form of mercury after methylmercury exposure in mice. Arch.Toxicol. 59, 94-98.
  48.  Sasakura, C., Suzuki, K.T., 1998. Biological interaction between transition metals (Ag, Cd and Hg), selenide/sulfide and selenoprotein P. J. Inorg. Biochem. 71, 159-162.
  49.  Sobolev, M.B., Khatskel, S.B., Muradov, A., 1999. Enterosorption by nonstarch polysaccharides as a method of treatment of children with mercury poisoning. Vopr. Pitan. 68, 28-30. Sweetman, S., 2002. Martindale: The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press, pp. 1024-1026.
  50.  Takeuchi, T., Eto, K., Tokunaga, H., 1989. Mercury level and his-tochemical distribution in a human brain with Minamata disease following a long-term clinical course of twenty-six years. Neuro-toxicology 10, 651-657.
  51.  Tepel, M., Van der giet, M., Schwarzfeld, C., Laufer, U., Liermann, D., Zidek, W., 2000. Prevention of radiographic-contrast-agent-induced reductions in renal function by acetylcysteine. N. Engl. J. Med. 343 (3), 180-184.
  52.  Vahter, M., Mottet, N.K., Friberg, L., Lind, B., Shen, D.D., Burbacher, T., 1994. Speciation of mercury in the primate blood and brain following long-term exposure to methyl mercury. Toxicol. Appl. Pharmacol. 124, 221-229.
  53.  Vahter, M.E., Mottet, N.K., Friberg, L.T., Lind, S.B., Charleston, J.S., Burbacher, T.M., 1995. Demethylation of methyl mercury in dif-ferent brain sites of Macaca fascicularis monkeys during long-term subclinical methyl mercury exposure. Toxicol. Appl. Pharmacol. 134, 273-284.
  54.  Xia, Y., Hill, K.E., Byrne, D.W., Xu, J., Burk, R.F., 2005. Effectiveness of selenium supplements in a low-selenium area of China. Am. J. Clin. Nutr. 81, 829-834.
  55.  Yamamoto, I., 1985. Effect of various amounts of selenium on the metabolism of mercuric chloride in mice. Biochem. Pharmacol. 34, 2713-2720.
  56.  Yoshida, M., Watanabe, C., Horie, K., Satoh, M., Sawada, M., Shi-mada, A., 2005. Neurobehavioral changes in metallothionein-null mice prenatally exposed to mercury vapor. Toxicol. Lett. 155, 361-368.
  57.  Zalups, R.K., 2000. Molecular interactions with mercury in the kidney. Pharmacol. Rev. 52 (1), 113-143.
  58.  Zalups, R.K., Ahmad, S., 2005a. Handling of the homocysteine S-conjugate of methylmercury by renal epithelial cells: role of organic anion transporter 1 and amino acid transporters. J. Pharmacol. Exp. Ther. 315, 896-904.
  59.  Zalups, R.K., Ahmad, S., 2005b. Transport of W-acetylcysteine S-conjugates of methylmercury in Madin-Darby canine kidney cells stably transfected with human isoform of organic anion transporter 1. J. Pharmacol. Exp. Ther. 314, 1158-1168.
  60.  Zalups, R.K., Lash, L.H., 2006. Cystine alters the renal and hepatic disposition of inorganic mercury and plasma thiol status. Toxicol. Appl. Pharmacol. 214, 88-97.

4. Chelatacja – porady praktyczne

Terapia chelatacyjna polega na podawaniu pacjentowi, u którego występuje obciążenie metalami ciężkimi, związków chelatacyjnych, które mają za zadanie usunąć metale ciężkie z organizmu.

Chelatory pojawiły się w medycynie po raz pierwszy po I wojnie światowej, podczas której zastosowano trujące gazy, zawierające m.in. arszenik. Pierwszy z chelatorów – dimercaprol, inaczej nazywany BAL zawierał atomy siarki, które były zdolne do wytworzenia silnych wiązań z arszenikiem, a następnie przenieść arszenik do układu krwionośnego i dalej – przez nerki i wątrobę – na zewnątrz organizmu. Taka terapia miała liczne efekty uboczne.

Po II wojnie światowej stwierdzono liczne przypadki zatrucia ołowiem u pracowników marynarki. Wówczas wprowadzono do użycia EDTA jako związek chelatujący ołów. W 1960 roku utworzono na bazie BAL związek chemiczny DMSA, który nie powodował już tak silnych efektów ubocznych. Aktualnie jest to najbardziej powszechny w Stanach Zjednoczonych związek używany do chelatacji rtęci, ołowiu i arszeniku.

W międzyczasie naukowcy Związku Radzieckiego opracowali kolejny związek chelatujący – DMPS. Sowieci prowadzili też badania nad kwasem alfa-liponowym (ALA), który w organizmie ulega transformacji w kwas dihydroliponowy i chelatuje rtęć i arszenik.

W oparciu o podejrzenie, iż autyzm spowodowany jest zatruciem metalami ciężkimi, chelatacja jest często stosowana w leczeniu autyzmu albo pod nadzorem lekarza albo przy użyciu powszechnie dostępnych środków. Istnieją różne protokoły chelatacji, oparte na różnych związkach chelatujących. Na tej stronie opisany zostanie tylko jeden taki protokół, który ma bardzo silne uzasadnienie naukowe i został opracowany przez biochemika i fizyka dr Andrew Hall Cutlera (doktorat z chemii na Uniwersytecie w Princeton w 1985 r., ukończona fizyka na Uniwersytecie Kalifornijskim w 1978 r., zarejestrowany jako inżynier w Kalifornii i Kolorado w 1995 r.)

Oto, co dr Andrew Cutler stwierdził w przedmowie do swojej książki „Amalgam Illness” (1999 r.):

„Lekarze – zarówno medycyny konwencjonalnej jak i alternatywnej – zwykle czekają, aż wydarzy się coś tak złego, że nie będziesz sobie umiał sam z tym poradzić. Potem wysłuchują opowieści o Twoich objawach, starają się odgadnąć co dolega i wysyłają Cię na testy, które mają to potwierdzić. Potem lekarz zagląda w swoją „książkę kucharską” po „przepis”, który ma Cię „naprawić”. Lekarze konwencjonalni przepisują zabiegi i lekarstwa, alternatywni – witaminy lub zioła. Ale podstawowa filozofa jest ta sama – użyj instrukcji obsług, aby naprawić to, co się zepsuło. Nie staraj się zrozumieć, co tak naprawdę się wydarzyło. Nie rozważaj podłoża biochemicznego. Nie staraj się zapobiec pogorszeniu, zanim ono nastąpi. Nie próbuj niczego ponad to, co jest w instrukcji. To jest paradygmat współczesnej medycyny.

Ten paradygmat doprowadził do aktualnej katastrofy z rtęcią. Każdy człowiek myślący analitycznie, przeczytałby literaturę na temat rtęci i zdał sobie sprawę z tego, że miliony ludzi są narażonych na zatrucie rtęcią, a na tę ekspozycję narazili ich właśnie przedstawiciele służby zdrowia. Ale nie piszą o tym w większości instrukcji obsługi, więc służba zdrowia uważa, że to kontrowersyjny pomysł. Ich instrukcje mówią im, aby unikać wszelkich kontrowersji, więc nie badają dalej tej kwestii – posuwają się do tego, aby przekonywać chorych ludzi, że tak naprawdę są zdrowi, zamiast wykroczenia poza swoje instrukcje i rozważenia kontrowersyjnej diagnozy jak np. zatrucie rtęcią z plomb amalgamatowych.

Katastrofa spowodowana przez rtęć jasno pokazuje, że nadszedł czas na zmianę paradygmatu odwrócenie się od podejścia bezmyślnego posłuszeństwa dla instrukcji. Nadszedł czas na uwzględnienie zrozumienia podstawowej biochemii i naukowej metody rozwiązywania problemów w praktyce lekarskiej.

Posiadając doktorat z chemii, tytuł magistra fizyki, doświadczenie w rozwiązywaniu problemów praktycznych i w badaniach naukowych z zakresu chemii i inżynierii oraz rozległą wiedzę o biochemii i medycynie, mam nadzieję, że sprostam temu nowemu paradygmatowi. Opiera się on na postrzeganiu ludzkiego organizmu jako systemu, w którym biochemia reguluje metabolizm i wpływa na fizjologię. Nowy paradygmat polega na postrzeganiu choroby jako powolnego postępu od stanu zdrowia do śmierci a nie jako nagłego, widocznego wystąpienia objawów. Nowy paradygmat nie zastąpi medycyny konwencjonalnej ani alternatywnej, ale ulepszy je i rozwinie w tych obszarach, w których książki kucharskie nie zawierają jeszcze właściwych przepisów. Przewlekłe zatrucie rtęcią jest takim obszarem.”

Na temat chelatacji dr Cutler obszernie wypowiada się w tym wywiadzie.

Mechanizm chelatacji opisany przez dr A. Cutlera znajduje swoje potwierdzenie w innej literaturze naukowej, np. „Wpływ tioli, dwutioli i wchodzących w interakcje ligand na toksyczność rtęci”, James P.K. Rooney.


Protokół chelatacji według dr Andrew Cutlera

Uwagi ogólne:

- pomimo tego, iż protokół zakłada stosowanie bardzo małych dawek przy dużej częstotliwości podawania, obserwuj dokładnie swoje dziecko podczas chelatacji, w miarę możliwości wykonuj kontrolne badania (morfologia krwi, próby wątrobowe) aby kontrolować w szczególności poziom białych krwinek i funkcje wątroby

- nie próbuj chelatować rtęci, jeśli dziecko ma jakiekolwiek plomby amalgamatowe ani też nie narażaj dziecka na ekspozycję na rtęć podczas chelatacji

Związki chelatujące używane w protokole

- kwas alfa-liponowy (ALA), który jako jedyny ma możliwość przekroczenia bariery krew-mózg i wydostania rtęci z mózgu oraz innych tkanek organizmu, jest niezbędnym elementem chelatacji

- kwas 2,3-dimerkatobursztynowy (DMSA), dostępny bez recepty w zagranicznych sklepach z suplementami

- dimerkaptopropanosulfon (DMPS), dostępny na receptę w zagranicznych aptekach

Dawki chelatora:

Dawka to 1/4 do 1 mg DMSA i/lub ALA na kg wagi ciała. Dziecko ważące 20 kg powinno zatem zacząć od dawki 5-20 mg, przy czym oczywiście rekomendowane są dawki jak najniższe. W przypadku DMPS dawka to 1/2-2 mg DMPS na kg masy ciała.

Dawkę należy bardzo stopniowo zwiększać (max o 25%). A. Cutler wielokrotnie wypowiadał się, że wyższa dawka nie oznacza wcale lepszych efektów chelatacji. Każdy organizm inaczej reaguje na zwiększanie dawki. Jej zwiększanie nie jest dozwolone w trakcie cyklu.

Częstotliwość:

– w przypadku chelatowania za pomocą DMSA – co 4 godziny (również w nocy)

- w przypadku chelatowania za pomocą ALA – co 3 godziny (w nocy można wydłużyć okres do 4 godzin)

- w przypadku dawki łączonej ALA i DMSA – co 3 godziny (w nocy można wydłużyć okres do 4 godzin)

- w przypadku chelatowania za pomocą DMPS – co 8 godzin

- w przypadku chelatowania za pomocą DMPS i ALA – co 3 godziny (w nocy można wydłużyć okres do 4 godzin)

- można przyjmować dawkę wcześniej (np. zamiast co 3 godzin można przyjąć dawkę po 2,5 godziny) natomiast nigdy później. Powyższe wskazówki to maksymalny, najdłuższy okres między dawkami.

Stosunek DMSA do ALA – każdy stosunek od 1:2 do 2:1 jest do zaakceptowania

Długość cykli

Minimalna długość cyklu to 62 godziny (2,6 doby) czyli np. od piątku popołudniu do poniedziałku rano. Po cyklu należy przerwać chelatację przynajmniej na tak długo, jak trwał cykl. Rozsądne opcje to 3 dni cyklu/4 dni przerwy albo 3 dni cyklu/11 dni przerwy ale wszystko zależy od indywidualnej tolerancji organizmu.

Inne protokoły chelatacji zakładają nierzadko podawanie tych samych chelatorów ale w większych dawkach i przy dłuższych okresach czasu. Stanowi to duże zagrożenie dla zdrowia chelatowanej osoby. Okres półtrwania chelatora wynosi 4 godziny dla DMSA I 3 godziny dla ALA. Oznacza to, że po tym czasie związek chelatacyjny osłabia swoje wiązania i rozpada się połączenie pomiędzy cząsteczką chelatora i cząsteczką rtęci czy innego metalu ciężkiego. Może dojść do powtórnego osadzenia rtęci w tkankach, czyli tzw. redystrybucji. Np. podanie dużej dawki DMSA raz dziennie przez trzy dni skutkuje takim cyklem: dawka -> redystrybucja, dawka-> redystrybucja, dawka -> redystrybucja. Podawanie DMSA co 4 godziny wygląda następująco dawka -> dawka -> dawka -> dawka -> dawka -> dawka -> dawka -> dawka -> redystrybucja. W ten sposób redystrybucja jest zminimalizowana. Rtęć uszkadza komorki za każdym razem, gdy wchodzi do tkanki i z niej wychodzi. Dlatego należy poczynić najlepsze możliwe kroki, aby zminimalizować ryzyko redystrybucji, w szczególności uwzględnić okres półtrwania chelatora przy ustalaniu protokołu chelatacyjnego.

Praktyczne porady

- chelator można podawać dziecku rozmieszany z wodą czy sokiem (w przypadku stosowania DMSA musi być to kwaśny roztwór soku). Taki roztwór nie może być długo przechowywany – około 6-8 godzin maksymalnie. Przechowywać go należy w lodówce.

- problematyczne jest często podzielenie kapsułki z ALA czy DMSA na równe dawki. Należy pamiętać, że najważniejsza jest częstotliwość dawkowania. Nieistotne, czy konkretna dawka ma 4,75 mg czy 5.25 mg, o ile jest podawana z właściwą częstotliwością. Dzielenie dawek znacznie ułatwia dostęp do wagi aptecznej albo jubilerskiej. W ostateczności można wysypać proszek z kapsułki na czystą powierzchnię i podzielić go za pomocą karty kredytowej lub żyletki na równe części.

- nie dzielimy chelatorow przez podzial roztworu np. strzykawka dlatego ze nie gwarantuje to relatywnie rownych dawek. Najlepiej dzielic proszek,  roztwor chelatora (z woda czy sokiem) jedynie ma pomagac w podawaniu dawek.

Suplementacja podczas chelatacji

Zalecane podczas chelatacji suplementy i ich dawki:

Witamina C: 10 – 40 mg/kg w podziale na cztery dawki dziennie

Magnez: 20 mg/kg w podziale na cztery dawki dziennie

Cynk: 2.2 mg / kg ciala + 20 mg (1mg / funt + 20mg) w podziale na cztery dawki dziennie

Witamina E: 500 IU dziennie ;  w formie naturalnej (d-tocopherol) lub mieszaninie naturalnych tokoferoli. radzi sie unikac synetycznej wersji (dl-tocopherol)

Niezbędne kwasy tłuszczowe (najlepiej olej lniany albo rybi) – 1-3 łyżeczki dziennie

Wyciąg z ostropestu plamistego: 20-80 mg cztery razy dziennie

Molibden: 10-40 mcg/kg w podziale na cztery dawki dziennie

Selen: 2-4 mcg/kg w podziale na cztery dawki dziennie (w formie selenometioniny, selenocysteiny lub drożdzy selenowych. unikac selenitu i innych form)

Witamina A – 5 x dzienne zapotrzebowanie dla danego wieku

Witaminy z grupy B: 12.5-25 mg cztery razy dziennie

Czego można się spodziewać podczas cykli

- często po początkowej poprawie następuje tzw. „stall period” – okres stagnacji. Podczas którego nie ma wyraźnej poprawy. Nie należy wówczas przerywać chelatacji. Według A. Cutlera przynajmniej 9-15 miesięcy chelatacji potrzeba, aby w pełni stwierdzić postęp, który dzięki niej osiągnęło dziecko.

- podczas chelatacji dochodzi często do zintensyfikowania objawów kandydozy, jeżeli dziecko ma problemy z przerostem grzyba w jelicie. Kontrolowanie tej kwestii jest możliwe przy użyciu naturalnych środków powstrzymujących rozrost grzyba i zaostrzenie diety podczas cyklu chelatacyjnego.

- skutki uboczne podczas cykli – m.in. większe uczucia zmęczenia albo hiperaktywność, wyższa temperatura ciała, nieprzyjemny zapach skóry czy włosów u dziecka, wysypki na ciele.

Na każde pytanie odnośnie chelatacji chętnie odpowiemy tutaj.

Różnice między protokołem Cutlera a protokołem DAN – omówione przez dr Andy Cutlera.

donna31


Uwagi dodatkowe

Protokół tak jest zaprojektowany, żeby właśnie w bezpieczny sposób ludzie/rodzice w domu mogli chelatować podając małe dawki, a często. Nie ma niebezpieczeństwa w podjęciu chociażby próby chelatacji. Można odnieść wrażenie ze cały strach przed chelatacją bardziej wynika z tego nagłośnionego obrazu ze chelatacja jest podawana dożylnie, w warunkach szpitalnych, przy lekarzu u boku, i na donosach o komplikacjach, które wynikały u ludzi z używania ogromnych dawek i w zły sposób.

Protokół Cutlera to właśnie zaprzeczenie tego obrazu. Jest tak naprawdę niczym innym jak ułatwieniem organizmu w jego zdolnościach do usuwania rtęci samemu, zdolnościach które sam ma zablokowane.

Wyobraźmy sobie jakby organizm naturalnie sam miał odtruwać- 1)powoli, małymi kroczkami, na przestrzeni jakiegoś okresu czasu. 2) nie agresywnie, w tolerowanych dla siebie dawkach – innymi słowy nie będzie sam wyrzucał więcej rtęci, niż taką ilość, z którą może sobie poradzić.

Dokładnie tymi kryteriami kieruje się protokół Cutlera: 1) dawki tylko takie które są tolerowane i komfortowe 2) rozłożone na przestrzeni iluś dni, bo to właśnie częstotliwość podawania dawek podczas chelatacji, a nie dawka stanowi o skuteczności.

Innymi słowy, protokół naśladuje naturalne mechanizmy detoksykacyjne organizmu, a nawet więcej – usprawnia je i wspomaga dlatego bo:

  1. ludzkie organizmy i tak ewolucyjnie nie są przystosowane do detoksykacji metali, bo czy przez tysiące lat miały je wstrzykiwane do krwi, wdychały opary itp?
  2. dlatego właśnie naturalna substancja organizmu, która wyłapuje metale (glutation) ma tylko jedno wiązanie które może trzymać rtęć, i może tę rtęć zgubić. Chelatory mają dwa takie wiązania
  3. najistotniejszy chelator – ALA jest w pełni naturalną substancją, nietoksyczną, produkowaną przez sam ludzki organizm (w malej ilości), i występującą w pożywieniu, wręcz używaną w leczeniach uszkodzenia wątroby, jak sylimarol, chroniącą tkanki itp.

Mechanizm działania chelatora – ALA

Bierzemy ALA, które wchłania się z przewodu pokarmowego idzie do krwi i “rozprasza się ” do wszystkich tkanek -to właśnie unikatowa zdolność ALA – i tak sobie krąży, krąży po tkankach, używając krwi jako “autostrad”.

I jeżeli przy swojej chaotycznej podróży napotka na atom Hg, tworzy z nim więź dwutiolową o charakterze pierścienia (hg jest zamykane w tym pierścieniu) i dalej sobie krąży po tkankach gdzie chce jako taki chelat Hg-ALA.

W tej podróży oczywiście napotka na główną autostradę – krwioobieg – I STĄD JEST DROGA DO WYDALENIA bo krwioobieg przechodzi przez filtr jakim jest WATROBA.

I to właśnie ona dokonuje filtracji hg-ala z krwi i do wydalenia z żółcią (głównie) do układu pokarmowego chelatu hg-ala i stąd z organizmu (mała część tylko idzie do nerek).
ALA tak naprawdę de facto tylko ułatwia przepływ hg (które bez ala, byłoby zamknięte w tkankach) z tkanek do wątroby.

Dlatego jedna pojedyncza dawka ALA – a juz TYM BARDZIEJ DUŻA – nie ma efektu odtruwającego bo wątroba nie ma dość czasu żeby wyłapać cale ala-hg które wytworzyło się w organizmie.

Dlatego podając w malej dawce, przez 3 dni dajemy wątrobie DOŚĆ CZASU, by dostateczna ilość hg-ala trafiła do krwiobiegu. I dlatego pojedyncze wielkie dawki szkodzą, bo nie ma wydalenia tylko mobilizacja przez ALA (jak napotyka) i porzucenie przez ALA jak trzy godziny się kończą i ALA kończy swoje życie (bo po trzech godzinach jest zmetabolizowane w tkankach).

Mechanizm działania chelatora – ALA a DMSA

DMSA działa w przestrzeni międzykomórkowej. nie wchodzi do jadra komórki -robi to ALA za to.

DMSA będąc w krwi może – na zasadzie pewnych prawd/sił fizycznych, które istnieją między krwią a komórką “zmusić” komórkę do “oddania” rtęci. Sęk w tym, że często organizmy zatrute są zbyt energetycznie upośledzone, by komórki miały dość “sił”/energii, by to zrobić same. ALA za to działa w przestrzeni między- i wewnątrzkomórkowej i dosięgnie rtęć wszędzie, nie tylko w mózgu, także w tych częściach ciała gdzie DMSA nie dało rady.

Poza tym nawet kiedy DMSA wyłapie juz rtęć, nie jest powiedziane, że pojawi się to w moczu! bo dmsa-hg z krwi musi najpierw tam trafić i musi przejść przez nerki i wątrobę,
by to się stało musi dojść do skomplikowanych “operacji logistycznych”, by coś szkodliwego, złego dla organizmu, co jest “stresem”, rzeczywiście przeszło przez te nerki i wątrobę. Między innymi potrzebne są odpowiednie sygnały, hormony, odpowiednia wydolność organizmu – a to już często jest zaburzone u osób czy zatrutych czy po prostu chorych (nawet na zwykłą grypę).

ALA dociera wszędzie, nie tylko do mózgu, wiec zaczynając od ALA, wyprowadzamy rtęć i z organizmu i od razu z mózgu! Pod warunkiem, że podajemy ALA w małych dawkach wg okresu półrozpadu.

ALA właśnie przez swoja właściwość docierania wszędzie jest najsilniejszym chelatorem – bo “wypędzi”, zmobilizuje rtęć z każdego kąta organizmu.

lucky.jinx