Odra a zaburzenia rozwojowe u dzieci

Guzkowate rozrosty tkanki odcinka krętniczego, niespecyficzna kolka a całościowe zaburzenia rozwojowe u dzieci.  

A.J. Wakefield, S. H. Murch, A. Anthony, J. Linnel, D. M. Casson, M. Malik. M. Berelovitz, A. P. Dhillon, M. A. Thomson, P. Harvey, A. Valentine, S. E. Davies, J. A. Walker Smith

Lancet 1998/351, s. 637-41

Wprowadzenie

Zaobserwowaliśmy kilkanaście dzieci, które, po okresie normalnego rozwoju, utraciły nabyte umiejętności, w tym komunikację. Wszystkie miały również objawy zaburzeń układu pokarmowego, w tym bóle brzucha, biegunkę, wzdęcia, w kilku przypadkach – nietolerancje pokarmowe. Opisaliśmy cechy tych dzieci.

Pacjenci i metody

12 dzieci zostało skierowanych do oddziału gastroenterologii dziecięcej. Pacjenci cierpieli na całościowe zaburzenia rozwoju z utratą nabytych umiejętności i badaliśmy objawy ich zaburzeń układu pokarmowego (biegunka, ból brzucha, wzdęcia, nietolerancje pokarmowe). Wszystkie dzieci zostały przyjęte na oddział na jeden tydzień, towarzyszyli im rodzice.

Badania kliniczne

Przeanalizowaliśmy historie, łącznie ze szczegółami dotyczącymi szczepień i chorób wirusowych, i dokonaliśmy oceny dzieci. W 11 przypadkach relacje odebrane zostały przez starszego stażem lekarza (senior clinician). Diagnozy neurologiczne i psychiatryczne przeprowadzili lekarze-konsultanci. Historie rozwoju dziecka zawierały ocenę stanu dziecka dokonaną przez rodziców, lekarzy medycyny ogólnej i health visitors. Czworo z dzieci nie przeszło diagnozy psychiatrycznej w szpitalu, były profesjonalnie zdiagnozowane w innych placówkach i te diagnozy potraktowano jako bazę dla oceny zaburzeń behawioralnych.
Po przygotowaniu jelita przeprowadzono ileokolonoskopię pod narkozą lekami midazolam i pethifdine. Pobrano i zamrożono w formalinie próbki z końca jelita krętego, okrężnicy i odbytu. Procedura została nagrana kamerą i zrobiono zdjęcia, porównano je z poprzednimi zdjęciami z kolonoskopii wykonanych u dzieci (cztery kolonoskopie u dzieci bez owrzodzenia, a trzy wykonano u dzieci z owrzodzeniami). W poprzednio wykonanych kolonoskopiach lekarze stwierdzili normalny stan jelita krętego. W niektórych przypadkach wykonano kontrolną radiografię.
Również pod narkozą wykonano rezonans magnetyczny mózgu, EEG (łącznie ze stymulacjami wizualnymi i słuchowymi) i nakłucie lędźwiowe.

Testy laboratoryjne

Zmierzono funkcje tarczycy, poziom nasyconych kwasów tłuszczowych we krwi i płyn mózgowo-rdzeniowy po to, aby wykluczyć znane dziecięce choroby neurodegeneracyjne. Zbadano w losowych próbkach moczu u 8 z 12 dzieci poziom kwasu metylmalonowego i porównano go z grupą kontrolną 14 pacjentów o podobnym wieku i płci. Porównano te poziomy za pomocą two-sample t test. Kreatynina w moczu została zmierzona rutynową metodą spektrofotometryczną.
Dzieci zostały przebadane na poziom przeciwciał przeciwko autoantygenowi antyendomysialnemu IgA-EmA i chłopców przebadano na kruchy X, o ile nie było to robione wcześniej. Próbki kału poddano posiewowi na Campylobacter spp, Salmonella spp, and Shigella spp i przebadano mikroskopowo na obecność pasożytów. Surowica została przebadana na obecność przeciwciał Yersinia enterocolitica

Histologia

Umieszczone w formalinie próbki jelita krętego i okrężnicy zostały poddane badaniom przez patologa. Pięć próbek pochodzących od pacjentów z normalnymi wynikami zostało uzyskanych w celu utworzenia grupy kontrolnej. Wszystkie  tkanki zostały przebadane przez trzech innych niezależnych patologów klinicznych i eksperymentalnych.

Zgoda pacjentów i aspekt etyczny

Badania zostały zatwierdzone przez Komitet Etycznych Praktyk szpitala i rodzice udzielili na nie zgody.

Wyniki badań

Żadne z dzieci nie miało neurologicznych zaburzeń, skany MRI, EEG i profile z płynu mózgowo-rdzeniowego były w normie, wykluczono kruchy X. Historia rozwoju pokazała, że w początkowej fazie wszystkie dzieci rozwijały się w normie za wyjątkiem jedynej dziewczynki, która rozwijała się wolniej od starszej siostry. U dziewczynki ujawniono zwężenie aorty, które chirurgicznie usunięto gdy miała 14 miesięcy. Po operacji nastąpił okres nagłego szybkiego rozwoju, dziewczynka nauczyła się mówić, umiejętność tę potem utraciła. Jedno z dzieci było przez rok pod obserwacją z powodu szerokiej fałdy nosowej, ale w wieku 1 roku zarzucono obserwację z powodu normalnego rozwoju.
U ośmiorga dzieci problemy behawioralne miały związek, według rodziców albo lekarzy dzieci, ze szczepieniem MMR. Pięciu miało wczesną negatywną reakcję na szczepienie (gorączka, wysypka, majaczenie, w trzech przypadkach drgawki). W tych przypadkach średni okres trwania od szczepienia do pierwszych objawów behawioralnych to 6,3 dnia (od 1 do 14 dni). Rodzice byli mniej zorientowani co do wystąpienia objawów zaburzeń przewodu pokarmowego gdyż dzieci nie były odpieluchowane i/lub zaburzenia behawioralne spowodowały, że dzieci nie umiały zakomunikować objawów.
Jedno z dzieci zostało zaszczepione w wieku 15 miesięcy, po czym jego rozwój uległ spowolnieniu (co potwierdzili niezależni lekarze). Wówczas nie dostrzeżono związku tego stanu ze szczepieniem. W wieku 4,5 roku dziecko otrzymało drugą dawkę MMR. Po tym dniu matka zaobserwowała uderzający regres w jego zachowaniu, który połączyła ze szczepieniem. Inne dziecko otrzymało szczepienie MMR w wieku 16 miesięcy. W wieku 18 miesięcy rozpoczęło się u niego przewlekłe, odporne na antybiotyki zapalenie ucha środkowego i pierwsze objawy behawioralne, w tym brak zainteresowania rodzeństwem i zaniechanie zabawy.

Testy laboratoryjne

U wszystkich dzieci nie ujawniono przeciwciał przeciwko autoantygenowi antyendomysialnemu IgA-EmA ani też zwykłych patogenów układu pokarmowego. Poziom kwasy metylmalonowego w moczu był znacznie podwyższony, w porównaniu z grupą kontrolną.

Ustalenia endoskopijne

U wszystkich dzieci widoczne było jelito ślepe, u 10 z nich również jelito cienkie. U czterech dzieci stan jelita był normalny. Pozostała ósemka miała zaburzenia flory okrężnicy i odbytu, tj. ziarniniakowatość (granularity), utrata unaczynienia (loss of vascular pattern), rumień (patchy erythema), guzkowate rozrosty tkanki (lymphoid nodular hyperplasia) a w dwóch przypadkach owrzodzenie (aphthoid ulceration). W czterech przypadkach był objaw “czerwonej obręczy” wokół opuchniętego jelita ślepego, wczesne wskazanie na chorobę Crohna. Aż u 9 dzieci zaobserwowano guzkowate rozrosty tkanki , u dziesiątego – u którego jelito kręte nie było widoczne w endoskopii – potwierdziły to schorzenie badania za pomocą kontrastu barem. W grupie kontrolnej obraz jelita krętego był w normie (…)

Dyskusja

Opisaliśmy pewne prawidłowości zaburzeń układu pokarmowego u dzieci z zaburzeniami rozwoju. Zaburzenia behawioralne i pokarmowe mogły być przypadkowe, odzwierciedlające błąd statystyczny w doborze grupy pacjentów; jednakże jednorodność patologicznych zmian układu pokarmowego i fakt, iż poprzednie badania potwierdziły dysfunkcje układu pokarmowego u dzieci ze spektrum zaburzeń autystycznych, potwierdzają że ten związek jest realny i odzwierciedla ten unikalny proces chorobowy.
Pierwszym, który opisał związek między zaburzeniami behawioralnymi i celiakią był Asperger. Walker-Smith i jego współpracownicy odkryli niskie stężenia Alfa1-antytrypsyny (A1AT) u dzieci z autyzmem. D’Eufemia i współpracownicy zidentyfikowali zaburzenia z przepuszczalnością jelita u 43% dzieci autystycznych, które nie miały innych objawów gastrologicznych a zaburzeń tych nie było w grupach kontrolnych. Te badania, jak i nasze, łącznie z dowodami na anemię i brak IgA u niektórych dzieci, popierają hipotezę, że konsekwencjami dysfunkcjonalności lub zapalenia układu pokarmowego mogą być zmiany behawioralne u niektórych dzieci.
Teoria „nadmiaru opioidów” w autyzmie, wprowadzona przez Pankseppa i wsparta przez Reichelta oraz Shattocka zakłada, że autyzm jest wynikiem niedokładnego rozkładu i nadmiernego wchłaniania przez jelita peptydów z pożywienia takiego jak jęczmień, pszenica, żyto oraz kazeina z mleka i nabiału. Te peptydy mogą przynosić efekt opioidalny, bezpośrednio albo przez formowanie ligand z enzymami peptydowymi wymaganymi dla rozkładu endogenicznych opioidów istniejących w układzie nerwowym, co prowadzi do zaburzenia normalnej neuroregulacji i rozwoju mózgu.
Jednym z aspektów upośledzonych funkcji układu pokarmowego, które mogą zwiększyć przepuszczalność dla takich peptydów jest zaburzenie sulfotransferazy fenolowej (PST), opisane przez Waringa. Normalna matryca ścian jelita powstrzymuje komórki na poziomi molekularnym. Uszkodzenia tej matrycy i zwiększenie przepuszczalności jelita – cechy choroby zapalnej jelit – mogą spowodować zaburzenia układu pokarmowego i neuropsychiatryczne. Upośledzona sulfotranseraza i w konsekwencji również detoksykacja amin fenolowych (dopamina, tyramina, serotonina) mogą mieć również wpływ. Obecność zapalenia układu pokarmowego i brak zaburzeń neurologicznych u dzieci współistnieją z zewnętrznym wpływem na funkcje mózgu. Lucarelli zaobserwował, że po usunięciu antygenu z układu pokarmowego, dzieci osiągały wzrost rozwoju behawioralnego, sugerując że proces ten da się odwrócić.
Pomimo jednorodnych zmian w układzie pokarmowych, zmiany behawioralne u dzieci były bardziej różnorodne. W niektórych przypadkach regres był bardzo nagły, dzieci traciły wszystkie umiejętności komunikacyjne w przeciągu kilku tygodni, do miesiąca. Regres jest stały przy psychozach dezintegracyjnych (choroba Hellera), zwykle pojawia się kiedy normalnie rozwijające się dziecko okazuje nagłe uderzające zmiany w zachowaniu i regres rozwojowy, zwykle w połączeniu z zaburzeniami jelit lub woreczka żółciowego. Psychozy dezintegracyjne zwykle mają miejsce u dzieci po 2-3 latach normalnego rozwoju.
Psychozy dezintegracyjne bywają traktowane jako konsekwencja odry, choć w wielu przypadkach nie zdefiniowano takiego związku. Encefalopatia wirusowa może być podłożem dla zaburzeń autystycznych, zwykle gdy ma miejsce we wczesnym dzieciństwie. Wirus różyczki też kojarzony jest z autyzmem, a kombinacja wirusów odry, świnki i różyczki (a nie pojedyncza szczepionka na odrę) też jest kojarzona z tymi zaburzeniami. Fudenberg zauważył, że u 15 z 20 dzieci pierwsze symptomy miały miekjsce do tygodnia czasu po szczepieniu. Gupta również zauważył uderzający związek między szczepieniem MMR i objawami behawioralnymi u wszystkich dzieci, które badał w związku z autyzmem regresowym. Wirus odry i szczepienie na odrę są uważane za czynniki ryzyka w chorobie Cohna a przewlekłe zakażenie wirusowe odrą poszczepienne zostało stwierdzone u dzieci z żółtaczką autoimmunologiczną.
Nam nie udało się dowieść związku między szczepieniem MMR i opisanym wyżej syndromem. Dalsze badania wirologiczne mogą pomóc w rozwikłaniu tej kwestii.
Jeżeli jednak jest powiązanie między szczepieniem MMR a tym syndromem, można przewidywać znaczny wzrost zachorowań po wprowadzeniu tej szczepionki w 1988. Opublikowane wyniki nie są wystarczające dla stwierdzenia, czy istnieje powiązanie między wzrostem a szczepionką czy jest to zbieg okoliczności. Genetyczna predyspozycja do autyzmu jest sugerowana z powodu nadreprezentacji chłopców i większego prawdopodobieństwa choroby u bliźniąt jednojajowych niż dwujajowych. W kontekście podatności na infekcje , powiązanie genetyczne z autyzmem, zostało zbadane przez Warrena i współpracowników, który łączy te dwie kwestie w braku alleli w „genie  (C) 4B znajdującym się w regionie klasy III. Gen C4B jest kluczowy dla aktywacji ochrony przeciw infekcjom, jednostki z mutacjami homo- lub heterozygotycznymi mogą nie radzić sobie właściwie z wirusami.
Poziom kwasu metylmalonowego był podwyższony u większości dzieci, co ma związek brakiem witaminy B12. Chociaż jej poziom w surowicy był w normie, nie jest to dobry wskaźnik dla funkcjonalnego statusu B12. Wydalanie kwasu metylmalonowego jest zwiększone np. w chorobie Crohna, gdzie kobalamina wydalana w żółci nie jest z powrotem absorbowana. Podobny problem może dotyczyć dzieci z naszych badań. Witamina B12 jest kluczowa dla mielinizacji centralnego układu nerwowego, proces który ma miejsce do ukończenia 10 roku życia. Deficyt B12 może być również ważnym czynnikiem regresu rozwojowego.
Stwierdziliśmy chroniczne zapalenie jelita u dzieci, które może mieć związek z ich dysfunkcjami neuropsychiatrycznymi. W większości przypadków objawy wystąpiły po szczepieniu MMR. Konieczne są dalsze badania tego syndromu i jego możliwego związku ze szczepieniem.

Dodatek

Do 28.01 dalszych 40 pacjentów zostało przebadanych, 39 z nich dotyczył powyższy syndrom.