Clostridium

 

Wiadomości lekarskie, 2009,LXII,2; 119-122

Spory bakterii Clostridium spp. w patomechanizmie autyzmu

Gayane Martirosian

Katedra i Zakład Mikrobiologii Lekarskiej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Katedra i Zakład Histologii i Embriologii Centrum Biostruktury Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Autyzm należy do schorzeń o niewyjaśnionej dotychczas etiologii, chociaż szereg hipotez na ten temat zostało już opisanych. Jedna z nich rozpatruje rolę spor bakterii z rodzaju Clostridium. Zarówno egzo-, jak i endogenne zakażenie sporami uważa się za możliwą przyczynę autyzmu: antybiotyki nie niszczą spór, które po zaprzestaniu antybiotykoterapii przechodzą w formy wegetatywne, produkujące neurotoksyny. W pracy przedstawiono dane literaturowe i hipotezy na temat roli układu pokarmowego i mikroflory jelitowej w patomechanizmie tej choroby.

WPROWADZENIE

Ostatnie ogólnokrajowe badania przeprowadzone w USA wykazują tendencję wzrostu przypadków autyzmu do liczby 1/175 dzieci w wieku szkolnym [1]. Dane literaturowe wskazują jednak, że oprócz czynników genetycznych także czynniki środowiskowe odgrywają bardzo ważną rolę w rozwoju tego schorzenia [2, 3]. Autyzm charakteryzuje się postępującymi behawioralnymi zaburzeniami, ujawniającymi się zazwyczaj we wczesnym dzieciństwie i utrzymującymi się również w wieku dojrzałym [4]. Według danych epidemiologicznych występuje u 10-20 na 10 000 dzieci, z czterokrotną przewagą u chłopców [5]. Chociaż u niektórych dzieci opisano anomalie chromosomalne (stwardnienie guzowate, zespół łamliwego chromosomu X i inne) lub zaburzenia metaboliczne, nie udało się dotychczas ustalić czynników etiologicznych tej choroby.

Bardzo ciekawe wyniki uzyskano w badaniach autystycznych bliźniąt – te monozygotyczne wykazują 90% zgodność w występowaniu autyzmu. Jeżeli zgodność ta jest mniejsza od 100% uważa się, że inne czynniki, np. środowiskowe, mają wpływ na rozwój choroby obok predyspozycji genetycznej. Badania rodzin z co najmniej dwójką dzieci z autyzmem wykazały 10-krotnie wyższą liczbę jej przypadków wśród bliźniąt monozygotycznych. W związku z powyższym bliźnięta uznano za grupę ryzyka wystąpienia autyzmu, chociaż część badaczy nie zgadza się z tymi stwierdzeniami, uważając podobne konkluzje za przesadzone [6, 7].

Symptomy tzw. “regresu autystycznego” występują w około 1/3 przypadków w okresie przed drugim rokiem życia. Dziecko przestaje mówić i kontaktować się z otoczeniem [8].

Autyzm po raz pierwszy został opisany przez Kannera w 1943 roku i dotychczas jest zaliczany do schorzeń o niewyjaśnionej etiologii [9]. Charakteryzuje się zaburzeniami rozwoju mowy czynnej, co utrudnia komunikację z otoczeniem i stwarza dodatkowe problemy w funkcjonowaniu w społeczeństwie. Autystyczne dzieci na ogół mają trudności w nauce i wykazują określony stereotyp zachowań. Zanotowano także, że co trzeci pacjent z tym schorzeniem przebył ataki padaczki [7].

ROLA MIKROFLORY UKŁADU POKARMOWEGO W AUTYZMIE

Znaczeniu fizjologicznej mikroflory jelitowej dla prawidłowego funkcjonowania organizmu człowieka poświęca się ostatnio coraz więcej uwagi, a w ostatnich latach pojawiły się prace wiążące zmiany w mikroflorze jelitowej z objawami neurologicznymi u dzieci. Ciekawe są prace kilku zespołów badających możliwy wpływ zmian mikroflory jelitowej, zwłaszcza beztlenowców z rodzaju Clostridium, na nasilenie objawów autyzmu. Chcąc przeanalizować opinie naukowców z różnych krajów na ten temat, przeprowadziłam poszukiwania w bazie Medline pod tytułem autism & clostridium”, przedstawiając podsumowanie tych poszukiwań w niniejszej pracy poglądowej.

W 1998 roku Ellene Bolte (matka autystycznego dziecka) wysunęła hipotezę, że bakterie z rodzaju Clostridium, a konkretnie Clostridium tetani, lub inne gatunki bakterii mikroflory jelitowej mogą odgrywać rolę w rozwoju objawów autyzmu [10]. Hipotezę swoją oparła na fakcie, iż po doustnym podawaniu wankomycyny do leczenia infekcji o etiologii MRSA (metycylinooporny szczep gronkowca złocistego) u dzieci z autyzmem obserwowano poprawę behawioralną i kliniczną. Autorka zwracała szczególną uwagę na fakt, iż wankomycyna jest antybiotykiem, który prawie nie wchłania się z przewodu pokarmowego i pozostaje tam w dużych stężeniach. Podobne wyniki uzyskano również po zastosowaniu metronidazolu.

Zanotowano także, że zaprzestaniu podawania antybiotyków towarzyszyło nasilenie objawów autyzmu. Dalsze badania ilościowe mikroflory jelitowej dzieci z autyzmem w porównaniu z mikroflorą dzieci z grupy kontrolnej wykazały znaczne różnice, polegające na prawie 10-krot-nie większej liczbie bakterii Clostridium spp.,  u dzieci z autyzmem wyhodowano nawet nieopisany dotychczas szczep, który nazwano Clostridium bolteae [11,12]. Obecność dużej liczby bakterii Clostridium spp. wyjaśniał również pozytywny efekt po zastosowaniu wankomycyny i metronidazolu – antybiotyków aktywnych wobec szczepów Clostridium spp. Ponieważ początkowym założeniem tych badań było poszukiwanie drobnoustrojów produkujących neurotoksyny [ 10], które działają na centralny układ nerwowy przez nervus vagus, odpowiadający za unerwienie jelita cienkiego, stąd też pomysł poszukiwania ewentualnych czynników odpowiadających za objawy autyzmu również w górnych odcinkach układu pokarmowego, gdzie oprócz bakterii z rodzaju Clostridium wykryto niespotykane u dzieci zdrowych gatunki bakterii Gram-ujemnych, np. Cetobacterium somerae sp. nov [12].

Obecność dużej liczby szczepów Clostridium spp., zwłaszcza Clostridium histolyticum w przewodzie pokarmowym dzieci autystycznych w porównaniu z dziećmi zdrowymi potwierdzono w badaniach innych autorów prowadzonych metodami molekularnymi a nie hodowlanymi [13]. Związek mikroflory jelitowej z autyzmem potwierdzono wstrzykując kwas propionowy (jeden z produktów metabolizmu bakterii jelitowych) dokomorowo szczurom, co powodowało znaczne zmiany behawio-ralne [14].

Prof. Finegold [3] próbuje wytłumaczyć fakt nawrotów czy nasilenia objawów autyzmu po zaprzestaniu stosowania wankomycyny na podstawie trzech hipotez:

1.    Nawroty związane są z obecnością spór bakterii z rodzaju Clostridium, na które nie działają antybiotyki. Po zaprzestaniu stosowania antybiotyku, spory przekształcają się w formy wegetatywne, odpowiedzialne za objawy kliniczne. Nawroty mogą być spowodowane zarówno zakażeniem nowym szczepem, jak i germinacją spor pochodzących z zakażenia poprzedniego. Jednak dopiero przeprowadzenie szeregu badań porównawczych między szczepami wyhodowanymi przed i po nawrotach choroby pozwoli potwierdzić tą hipotezę.

2.    Małe dzieci, a zwłaszcza autystyczne nie są w stanie przestrzegać podstawowych zasad higieny, więc są bardziej narażone na zakażenie drogą fekalno-oralną sporami bakterii Clostridium spp., a także są źródłem kontaminacji środowiska zewnętrznego szczepami własnej mikroflory jelitowej. Spory są oporne na działanie kwasu żołądkowego, a także preparaty dezynfekcyjne, dlatego też przeżywają w środowisku przez długi czas stanowiąc zagrożenie dla innych dzieci, np. z niedoborami odporności wrodzonej oraz w trakcie leczenia immunosupresyjnego. Najlepszą drogą eliminacji spór jest usuwanie mechaniczne w trakcie regularnego sprzątania i czyszczenia, a także częstego mycia rąk.

3. Zwiększenie liczby przypadków autyzmu wśród rodzeństwa również znajduje wytłumaczenie w zwiększonym ryzyku narażenia na kontakt ze sporami Clostridium spp.

Zarówno w przypadku hipotezy drugiej, jak i trzeciej potrzebne są dalsze szczegółowe badania polegające na identyfikacji i porównaniu szczepów Clostridium spp. metodami molekularnymi.

WYBRANE NIEBAKTERYJNE CZYNNIKI ZWIĄZANE Z AUTYZMEM

W 1998 roku w czasopiśmie Lancet ukazała się praca opisująca zaburzenia pokarmowe w postaci bólu brzucha, biegunki, wzdęcia u 12 pacjentów z autyzmem [ 15]. Objawy te występowały równolegle z nasilaniem się objawów autystycznych. Endoskopia wykazała powiększenie węzłów limfatycznych w postaci otorbielonych ciał w błonie podśluzowej ściany jelita. Zaobserwowano także zmiany w samej błonie śluzowej w postaci zaczerwienienia, zaniku unaczynienia i obecności ziarnistości. Ta sama grupa badaczy [16] opisała później podobne objawy u większej liczby pacjentów (60), charakteryzując tą patologię jako ąnowy wariant IBD (ang. inflammatory bowel disease) bez typowych objawów charakterystycznych dla choroby Crohn’a lub wrzodziejącego zapalenia jelit”. W górnym odcinku przewodu pokarmowego wykazano następujące zmiany: obecność refluksu przełykowego, przewlekle zapalenie błony śluzowej żołądka i przewlekle zapalenie wpustowe. Sekrecja hormonów peptydowych przez komórki endokrynowe żołądka sprzyjała wydzielaniu dwuwęglanu sodu i wody przez komórki trzustki [17]. Biorąc pod uwagę wyniki opisanych badań wysunięto hipotezę, że autyzmowi towarzyszą patofizjologiczne zmiany w całym układzie pokarmowym.

Szereg autorów nie zgadza się z taką konkluzją, udowadniając w swoich badaniach brak występowania zmian przypominających celiakię, zapalenie [18] lub nietolerancję pokarmową wśród przebadanej grupy dzieci z Wielkiej Brytanii [19] i innych krajów europejskich.

PODSUMOWANIE

Wyniki przedstawionych badań wskazują, że mikroflora jelitowa dzieci autystycznych różni się od mikroflory dzieci zdrowych zarówno ilościowo, jak i jakościowo. Dlatego też prowadzenie dalszych badań porównawczych szczepów bakterii Clostridium spp. wyhodowanych z jelita grubego dzieci autystycznych i dzieci zdrowych wydaje się uzasadnione, w celu wyjaśnienia szczegółów tych różnic między innymi w kontekście toksynotwórczości, rozprzestrzenienia klonalnego i możliwego wpływu określonych gatunków na zaburzenia procesu trawienia.

 

Zobacz też tu.